GSK-3β抑制剂在制备增加骨生成的药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及糖原合成酶激酶－３β增加骨生成的应用。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)抑制剂促进骨生成和治疗骨代谢疾病如骨质疏松症的用途。本专利技术尤其涉及GSK-3β抑制剂在制备增加哺乳动物骨生成的药物中的应用。糖原合成酶激酶(GSK)是丝氨酸/苏氨酸激酶，已经鉴定了它的两个同工型，α和β。最初，糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)被鉴定为蛋白质激酶，其磷酸化并灭活糖原合成酶，是调节胰岛素刺激的糖原合成的关键酶(见Embi等，Eur.J.Biochem.107，519-527，(1980)；Rylatt等，Eur.J.Biochem.107，529-537，(1980)；和Vandenheede等，J.Biol.Chem.255，11768-11774，(1980))。后来，发现经胰岛素激活后GSK-3β被抑制，因此允许糖原合成酶的激活。因此，GSK-3β的抑制刺激胰岛素依赖性过程并可用于治疗2型糖尿病，其特征在于降低对胰岛素的敏感性并增加血糖浓度。许多药物，如5-碘杀结核菌素、二甲双胍、曲格列酮(troglitazonem)已经被用来治疗糖尿病。然而这些药物的应用受限，因为二甲双胍会引发低血糖，曲格列酮(troglitazonem)会引起严重的肝毒性，5-碘杀结核菌素，已知的GSK-3抑制剂，抑制其它丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸激酶。近来，已经发现GSK-3β在阿尔茨海默氏病((见Lovestone等，Current Biology，4，1077-86(1994)，Brownlees等，Neuroreport，8，3251-3255(1997)，Takashima等，PNAS 95，9637-9641(1998)，和Pei等，J Neuropathol.Exp.，56，70-78(1997))和双相性精神障碍(见Chen等，J.Neurochemistry，72，1327-1330(1999))的发病机理中发挥作用。也已发现，GSK-3β牵涉通过NF-AT阻断早期免疫应答基因激活和调节细胞凋亡(见Beals等，Science，275，1930-33(1997)和Pap，M.等J.Biochem.273，19929-19932，(1998))。另外，据报道在牵涉对感染有促炎应答的TNF-α信号途径中，NF-κB介导的存活响应需要GSK-3β((Hoeflich等，Nature，406，86-90(2000))。此外，已知GSK-3β也调节蛋白质(β-连环蛋白)的降解，此蛋白质控制TCF家族转录因子的活性((见Dale，T.C.，Biochem.J.329，209-223(1998)；Clevers，H.& van de Wetering，M.，Trends inGenetics 13，485-489(1997)；Staal，F.J.T.等，InternationalImmunology 11，317-323(1999))。此途径已显示调节结肠上皮细胞的转化。GSK-3β抑制剂在下述参考文献中有描述WO99/65897(Chiron)、WO01/20727A1(Sanofi-Synthelabo)、EP1 136 493 A1(Sanofi-Synthelabo)、EP 1 136 489 A1(Sanofi-Synthelabo)、EP 1 136486 A1(Sanofi-Synthelabo)、EP 1 136 483 A1(Sanofi-Synthelabo)、EP 1 136099A1(Sanofi-Synthelabo)、WO 2000/021927(SKB)、WO2001/049709、WO 2001/056567(Novo Nordisk)、WO 2001/081345、WO2001/085685、WO 2001/009106(SKB)、WO2001/52862(Isis)、WO2001/37819、WO2001/60374、EP 1 106180A1(CNRS)和WO2000/38675(SKB)。本专利技术涉及糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)促进骨生成的用途。一方面，本专利技术涉及GSK-3β抑制剂增加患者骨矿物质密度的用途。另一方面，本专利技术涉及GSK-3β抑制剂降低骨折率和/或增加患者骨折愈合率的用途。另一方面，本专利技术涉及GSK-3β抑制剂增加骨松质形成和/或患者新骨生成的用途。另一方面，本专利技术涉及GSK-3β抑制剂治疗骨质疏松症的用途。相应地，一方面，本专利技术涉及式(I)表示的3-吲哚基-4-苯基-1H-吡咯-2，5-二酮衍生物或其药用盐增加哺乳动物骨生成的用途 其中R1和R2独立地代表氢、烷基、卤素、卤代烷基、烷硫基、羟基、烷氧基、氰基、硝基、氨基、酰氨基、单烷基氨基或二烷基氨基；R3代表氢、烷基、环烷基、杂烷基、-COR7(其中R7是氢或烷基)或苯基，此苯基任选地被一个或两个独立地选自氢、烷基、卤代烷基、烷硫基、羟基、烷氧基、氰基、硝基、氨基、酰氨基、单烷基氨基或二烷基氨基的基团取代；R4和R5独立地代表氢、烷基、卤素、卤代烷基、烷硫基、羟基、烷氧基、氰基、硝基、氨基、酰氨基、单烷基氨基或二烷基氨基；R6是杂烷基、杂环基、杂环烷基、杂烷基取代的杂环基、杂烷基取代的环烷基、杂取代的环烷基、-OR8、-S(O)nR8(其中n是0-2；且R8是杂烷基、杂芳烷基、杂环基或杂环烷基)、-NR9R10(其中R9是氢或烷基且R10是杂烷基、杂芳烷基、杂取代的环烷基、杂环基或杂环烷基)或-X-(亚烷基)-Y-Z(其中X是共价键、-O-、-NH-或-S(O)n1其中n1是0-2且Y是-O-、-NH-或-S-且Z是杂烷基或SiR11R12R13其中R11、R12和R13独立地是氢或烷基)或者当R6与R4彼此相邻时，它们一起形成亚甲二氧基或亚乙二氧基。另一方面，本专利技术涉及GSK-3β抑制剂增加骨生成的用途，其中抑制剂选自在如下文献中公开的化合物WO99/65897(Chiron)、WO01/20727A1(Sanofi-Synthelabo)、EP 1 136 493 A1(Sanofi-Synthelabo)、EP 1 136 489 A1(Sanofi-Synthelabo)、EP 1 136 486 A1(Sanofi-Synthelabo)、EP 1 136 483 A1(Sanofi-Synthelabo)、EP 1136099A1(Sanofi-Synthelabo)、WO 2000/021927(SKB)、WO2001/049709、WO 2001/056567(Novo Nordisk)、WO 2001/081345、WO2001/085685、WO2001/009106(SKB)、WO2001/52862(Isis)、WO2001/37819、WO2001/60374、EP 1 106180A1(CNRS)和WO2000/38675(SKB)。WO01/20727A1(Sanofi-Synthelabo)、EP 1 136 493 A1(Sanofi-Synthelabo)、EP 1136 489 A1(Sanofi-Synthelabo)、EP 1 136486 A1(Sanofi-Synthel本文档来自技高网...

【技术保护点】
ＧＳＫ－３β抑制剂在制备用于增加哺乳动物骨生成的药物中的应用。

【技术特征摘要】
US 2002-1-10 60/348,0551.GSK-3β抑制剂在制备用于增加哺乳动物骨生成的药物中的应用。2.权利要求1的应用，其中所述药物增加哺乳动物骨矿物质密度。3.权利要求1或2的应用，其中所述药物减少哺乳动物骨折发生率。4.权利要求1-3中任一项的应用，其中所述药物促进哺乳动物骨折愈合。5.GSK-3β抑制剂在制备用于预防和治疗哺乳动物骨质疏松症的药物中的应用。6.治疗或预防哺乳动物骨质疏松症的方法，其通过给予哺乳动物有效量的GSK-3β抑制剂。7.权利要求1-6中任一项的应用或方法，其中所述哺乳动物是人。8.权利要求1-7中任一项的应用或方法，其中所述哺乳动物是雌性。9.权利要求1-8中任一项的应用或方法，其中所述GSK-3β是式(I)代表的化合物或其药用盐 其中R1和R2独立地代表氢、烷基、卤素、卤代烷基、烷硫基、羟基、烷氧基、氰基、硝基、氨基、酰氨基、单烷基氨基或二烷基氨基；R3代表氢、烷基、环烷基、杂烷基、-COR7(其中R7是氢或烷基)或苯基，此苯基任选地被一个或两个独立地选自氢、烷基、卤代烷基、烷硫基、羟基、烷氧基、氰基、硝基、氨基、酰氨基、单烷基氨基或二烷基氨基的取代基取代；R4和R5独立地表示氢、烷基、卤素、卤代烷基、烷硫基、羟基、烷氧基、氰基、硝基、氨基、酰氨基、单烷基氨基或二烷基氨基；R6是杂烷基、杂环基、杂环烷基、杂烷基取代的杂环基、杂烷基取代的环烷基、杂取代的环烷基、-OR8、-S(O)nR8(其中n是0-2；且R8是杂...

【专利技术属性】
技术研发人员：PA戴洛利尼，龚乐一，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]