具有ACAT抑制活性的а-苯基N-乙酰苯胺衍生物及其治疗应用制造技术

一种Ｎ－乙酰苯胺衍生物，其特征在于它相应于通式Ⅰ：　　　　＊＊＊　　Ⅰ　　　　其中：　　　　－Ｒ↓［１］表示羟基或氨基，　　　　－Ｒ↓［２］表示氢或甲基，　　　　－Ｒ↓［３］表示氢或氟原子，　　　　－Ａ表示基团　　　　．ａ）　　＊＊＊　　（Ⅱ）　　　　其中：　　　　－ｎ表示５－１１的整数，端点包括在内，　　　－Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］相同或不同，彼此独立地表示氢或氟原子　　　　．ｂ　　＊＊＊　　（Ⅲ）　　　　其中ｎ，Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］具有以上相同的意义，　　　　对于含有一个或多个不对称碳的化合物，形式为它们的各种立体异构体、和对映体、及其混合物，和对于可成盐的化合物，形式为药用无机或有机酸盐。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及新颖的α-苯基N-乙酰苯胺衍生物，涉及其制备和涉及其在人类中的治疗应用。本专利技术也涉及这些衍生物用于生产医药产品的用途，该医药产品希望用于治疗血胆固醇过多或动脉粥样硬化。ACAT抑制性化合物先前被早申请人识别(专利WO97/19918)。它们具有降低血液胆固醇和抗氧剂的性能，使得可以对脂质的数量和质量两者起作用，因此降低它们的致动脉粥样硬化潜力和它们对血管壁的长期有害效果。然而，这些化合物具有低生物利用度和对氧化的敏感性，这限制配制易于改进它们生物利用度的药剂的用途。具有四唑本质的杂环结构的化合物已经描述了它们的ACAT抑制性能和它们的血液胆固醇降低效果(WO93/04052)。本专利技术的目的涉及获得的新颖的衍生物，该衍生物具有可以与由申请人描述的那些(WO97/19918)可比的活性情况，与增加和生物利用度和增加的化学和代谢稳定性。本专利技术的化合物相应于通式I I其中-R1表示羟基或氨基，-R2表示氢或甲基，-R3表示氢或氟原子，-A表示基团.a) II其中-n表示5-11的整数，端点包括在内，-R4和R5，它们可以相同或不同，彼此独立地表示氢或氟原子.b) III其中n，R4和R5具有以上相同的意义。.由于通式I的化合物含有一个或多个不对称中心，本专利技术覆盖各种立体异构体或对映体、及其混合物。这些可以由常规方法，例如在手性柱上的色谱分离获得。.本专利技术也覆盖通式I的化合物的药用无机或有机盐，该化合物含有可成盐的功能(R1＝氨基)。通式I的化合物可以用于制备药物组合物或医药产品，该药物组合物或医药产品希望用于治疗疾病如血胆固醇过多和动脉粥样硬化。本专利技术的化合物意想不到地显示大于先前所述化合物的体内血液胆固醇降低活性。通式I化合物的合成可以由如下方式获得通式I的化合物在活化剂如二环己基碳二亚胺或碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓和三乙胺存在下，采用衍生物V处理非必要地以盐酸盐形式的苯胺IV，基团R1，R2，R3和A具有以上相同的意义。 芳族胺IV是可商业购买物质或可以由本领域技术人员已知的合成方法获得。可以从相应的硫醚VI(根据专利WO07/19918制备)由在含水丙酮中采用臭氧的氧化，获得对于其A表示以上定义的基团II，与R1＝OH和R3＝氢的化合物I。 通式V化合物的合成◆可以在二氯甲烷中由采用过酸如间氯过苯甲酸的酯VII的氧化，随后碱性水解而获得对于其A表示以上定义的基团II和R3＝氢的通式V的化合物。 可以由溴代醛VIII的DAST氟化和然后获得的衍生物对硫代苯乙醇酸酯IX的反应，制备对于其R4和R5表示氟原子的化合物VII。 ◆可以从其中A＝II和R3＝H的衍生物V的酯，由在THF中采用氢化钠的处理和然后在DMF中采用选择性氟荧光素[1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸酯)]的处理，随后碱性水解获得对于其A表示以上定义的基团II和R3表示氟原子的通式V的化合物。 ◆可以根据已知方法，例如J.Med.Chem.1996，39，2354-2366获得对于其A表示以上定义的基团III和R3＝氢的通式V的化合物。◆可以从衍生物X，由在THF中采用碱如氢化钠的处理和然后在DMF中采用选择性氟荧光素的处理，随后碱性水解获得对于其A表示以上定义的基团III和R3表示氟原子的通式V的化合物。 ◆可以通过在乙腈中在三乙胺的存在下采用溴化衍生物IX处理酯XI，随后碱性水解获得对于其A表示以上定义的基团III，和R4和R5是氟原子的通式V的化合物。 可以通过如下的非限制性实施例说明本专利技术，该实施例构成本专利技术化合物的有利实施方案。实施例1(S)-2’，3’，5’-三甲基-4’-羟基-α-十二烷基磺酰基-α-苯基N-乙酰苯胺1 在一次加料中，向2’，3’，5’-三甲基-4’-羟基-α-十二烷基硫代-α-苯基N-乙酰苯胺(23.5g，0.05mol)在丙酮中的溶液中加入臭氧(32.43g，0.053mol)在水(150ml)中的溶液。在环境温度下搅拌24小时之后，将溶液过滤，蒸发到干燥然后采用乙酸乙酯(800ml)吸收，采用0.1N盐酸洗涤和采用盐水洗涤，和干燥(MgSO4)。在浓缩到干燥之后，将残余物采用乙酸乙酯(100ml)吸收和过滤，以在干燥之后得到固体(21g)。由快速色谱的精制，采用90-10 CH2Cl2-EtOAc混合物的洗脱在脱除溶剂和干燥之后得到化合物1(13.4g)。白色晶体Mp＝115℃α25D＝12.9°(EtOH，c＝0.46)TLCMerck硅胶60 F254Rf0.87(70-30 CH2Cl2-EtOAc)RMN(DMSO d6)δ0,85(t，3H)；1,2-1,4(m，18H)；1,60(m，2H)；1,95(s，3H)；2,09(s，3H)；2,11(s，3H)；2,98-3,25(m，2H)；5,42(s，1H)；6,74(s，1H)，7,4-7,5(m，3H)；7,6-7,7(m，2H)，8,15(s，1H)；9,77(s，1H).实施例2(S)-2’，3’，5’-三甲基-4’-羟基-α-(12，12-二氟-十二烷基磺酰基)-α-苯基N-乙酰苯胺2a)12，12-二氟-1-溴十二烷2a 将12-溴-1-癸醇(12.31g，0.046mol)在二氯甲烷(70ml)中的溶液快速加入到氯铬酸吡啶鎓(14.2g，0.066mol)在二氯甲烷(90ml)中的溶液中。在环境温度下搅拌5小时之后，将反应混合物采用乙醚大量稀释和通过celite过滤。在蒸发和在二氧化硅上的精制之后，采用5-95EtOAc-石油醚混合物进行洗脱，获得粗12-溴十二醛(8.74g)。将醛(8.74g，0.033mol)在二氯甲烷(170ml)中吸收和向其中滴加在二氯甲烷(120ml)中的二乙基氨基硫化物三氟化物(DAST)(5.3ml，0.04mol)。在环境温度下反应4小时之后，将混合物浓缩到干燥和采用乙酸乙酯吸收，和采用水洗涤和然后采用盐水洗涤。在干燥(MgSO4)，过滤和溶剂的蒸发之后，获得暗色油，在二氧化硅上由色谱精制该暗色油。通过采用石油醚的洗脱，获得化合物2a(6.18g)。TLCMerck硅胶60 F254Rf＝0.27(石油醚)b)(S)-α-(12，12-二氟十二烷基硫代)苯基乙酸2b 将化合物2a(6.18g，0.022mol)在乙醇(15ml)中的溶液加入到(S)-硫代苯乙醇酸(3.04g，0.018mol)在乙醇(70ml)中的溶液中，随后以小部分加入在水(70ml)中的碳酸氢钠(3.64g)。在回流下反应7小时之后，蒸发出乙醇。然后将溶液酸化(1N HCl)和然后采用乙酸乙酯萃取。在干燥(MgSO4)，过滤和蒸发到干燥之后，获得油，由快速色谱精制油。通过采用98-2 CH2Cl2-MeOH混合物的洗脱，在溶剂的脱除之后获得化合物2b(4.0g)。Mp＝48℃TLCMerck硅胶60 F254Rf＝0.34(95-5 CH2Cl2-MeOH)c)(S)-2’，3’，5’-三甲基-4’-羟基-α-(12，12-二氟-十二烷基硫代)-α-苯基N-乙酰苯胺 将三乙胺(1.33ml)和然后化合物2b(3.8g，0.01mol)在二氯甲烷(45本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种N-乙酰苯胺衍生物，其特征在于它相应于通式I 其中-R1表示羟基或氨基，-R2表示氢或甲基，-R3表示氢或氟原子，-A表示基团 其中-n表示5-11的整数，端点包括在内，-R4和R5相同或不同，彼此独立地表示氢或氟原子 其中n，R4和R5具有以上相同的意义，对于含有一个或多个不对称碳的化合物，形式为它们的各种立体异构体、和对映体、及其混合物，和对于可成盐的化合物，形式为药用无机或有机酸盐。2.权利要求1中相应于通式I的化合物，选自-(S)-2’，3’，5’-三甲基-4’-羟基-α-十二烷基磺酰基-α-苯基N-乙酰苯胺、-(S)-2’，3’，5’-三甲基-4’-羟基-α-(12，12-二氟-十二烷基磺酰基)-α-苯基N-乙酰苯胺、-2’，3’，5’-三甲基-4’-羟基-α-十二烷基磺酰基-α-氟-α-苯基N-乙酰苯胺、-2’，3’，5’-三甲基-4’-羟基-α-(2-十二烷基-2H-5-四唑基)-α-苯基N-乙酰苯胺、-(+)-2’，3’，5’-三甲基-4’-羟基-α-(2-十二烷基-2H-5-四唑基)-α-苯基N-乙酰苯胺、-(+)-2’，3’，5’-三甲基-4’-羟基-α-(2-己基-2H-5-四唑基)-α-苯基N-乙酰...

【专利技术属性】
技术研发人员：JF·帕图瓦修，JM·奥坦，A·德洛恩，D·洪克罗，
申请(专利权)人：皮埃尔法布雷医药公司，
类型：发明
国别省市：