去甲肾上腺素重摄取调节剂用于预防和治疗血管舒缩症的用途制造技术

一种在需要的受试者中治疗或预防血管舒缩症的方法，包含如下步骤：　　　　对所述受试者施用组合物，所述组合物含有：　　　　治疗有效量的至少一种去甲肾上腺素重摄取抑制剂或其可药用盐。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及调节去甲肾上腺素水平的化合物与化合物的组合物用于预防和治疗血管舒缩症(VMS)等的用途。
技术介绍
血管舒缩症(VMS)称作热潮和盗汗，是与绝经期相关的最常见症状，发生于60％至80％的自然绝经或外科手术诱发绝经的妇女身上。VMS可能是中枢神经系统(CNS)对性类固醇衰减的适应性反应。迄今，对VMS的最有效治疗是基于激素的治疗，所述激素包括雌激素和/或一些孕激素。激素治疗对于缓和VMS非常有效，但并非适用于所有妇女。已经充分认识到，VMS是由性类固醇水平的波动而引起，对男性和女性均具有破坏性并丧失身体机能。热潮可持续长达30分钟，且其频率可从一星期几次到每天发生多次。患者所体验到的热潮为感觉突然发热，所述发热从面部快速扩散至胸部和背部，随后扩散至身体其余部分。通常伴随有大量出汗。有时候一小时可出现数次，并且通常发生于晚上。夜里出现的热潮和大量出汗可引起失眠。所观察到的生理和情绪性症状，例如紧张，疲劳，易怒，失眠症，抑郁，记忆力丧失，头痛，焦虑，紧张或精神不集中，均被视为由热潮和盗汗之后的失眠所引起的(Kramer等，Murphy等，泌尿癌诊断与治疗最新进展第3次国际研讨会(3rdInt’l Symposium on Recent Advances inUrological Cancer Diagnosis and Treatment-Proceedings)，巴黎，法国SCI3-7(1992))。由于如下一些原因，对于治疗乳腺癌的妇女，其热潮可能更为严重1)许多乳腺癌幸存者均服用它莫西芬，该药的最普遍副作用即是热潮，2)许多因乳腺癌而接受治疗的妇女均由于化学疗法导致过早绝经，3)对具有乳腺癌史的妇女，通常由于担心潜在的乳腺癌复发而无法给予雌激素治疗(Loprinzi，C.L.等，Lancet，2000，356(9247)2059-2063)。男性也会在类固醇激素(雄激素)衰退之后而遭受热潮。对于与年龄相关的雄激素衰减情况(Katovich等，Proceedings of the Society forExperimental Biology & Medicine，1990，193(2)129-35))及与前列腺癌治疗相关的激素丧失的极端情况(Berendsen等，European Journal ofPharmacology，2001，419(1)47-54)确是这样。多达三分之一的这些患者会遭受持续而频繁的严重到足以引起显著不适和感觉不便的症状。这些症状的确切机理还不知道，但通常认为是给控制体温调节和血管舒缩活性的正常体内平衡机制带来了干扰(Kronenberg等，“Thermoregulatory Physiology of Menopausal Hot FlashesA Review，”Can.J.Physiol.Pharmacol.1987，651312-1324)。雌激素治疗(例如雌激素替代疗法)可缓解症状这一事实在这些症状与雌激素缺陷之间建立起联系。例如，生命的绝经期是与如上所述广范围的其他急性症状相关联的，并且这些症状通常都是雌激素应答的。虽然VMS最普遍地是以激素治疗(口服，透皮或经由植入)，但一些患者不能耐受雌激素治疗(Berendsen，Maturitas，2000，36(3)155-164，Fink等，Nature，1996，383(6598)306)。另外，激素替代疗法通常并不推荐给患有或易患对激素敏感的癌症(如乳腺或前列腺癌)的妇女或男性。由此，非激素治疗(如氟西汀(fluoxetine)，帕罗西汀(paroxetine)[SRIs]和可乐定(clonidine))正进行临床评价。WO9944601公开了一种通过施用氟西汀而减少女性热潮的方法。治疗热潮的其他选择也有研究，包括类固醇，α-肾上腺素能激动剂和β-阻断剂，并取得不同程度的成功(Waldinger等，Maturitas，2000，36(3)165-168)。已有报道，α2-肾上腺素能受体在体温调节机能障碍中起作用(Freedman等，Fertility & Sterility，2000，74(1)20-3)。这些受体同时位于前突触和后突触，并在中枢神经和周围神经系统中介导抑制性作用。肾上腺素能α2受体有四个不同亚型，即α2A，α2B，α2C和α2D(Mackinnon等，TIPS，1994，15119；French，Pharmacol.Ther.，1995，68175)。已有报道，非选择的α2-肾上腺素能受体拮抗剂育亨宾(yohimbine)可诱发热潮，而α2-肾上腺素受体激动剂可乐定(clonidine)可缓解育亨宾的作用(Katovich等，Proceedings of the Society forExperimental Bidogy & Medicine，1990，193(2)129-35，Freedman等，Fertility & Sterility，2000，74(1)20-3)。已有将可乐定用来治疗热潮。然而，采用此种治疗可带来许多本领域已知的不期望的副作用，所述副作用是为减轻此处所述热潮而必需高剂量给药所引起的。了解到体温调节的复杂多面性，以及CNS和PNS之间在维持体温调节内平衡的相互作用后，可开发出多种以血管舒缩症为目标的治疗和方法。本专利技术专注于通过调节去甲肾上腺素能系统而恢复NE活性的新方法。专利技术概述本专利技术涉及用以调节去甲肾上腺素水平的化合物和含化合物的组合物，用于预防和治疗由诸如体温调节机能障碍引起的血管舒缩症(VMS)等，例如由绝经前，绝经期和绝经后女人以及自然，化学或手术引起的男性更年期的男人所遭受的症状。本专利技术的一些方面涉及去甲肾上腺素重摄取抑制剂的化合物和组合物单独或与5-羟色胺重摄取抑制剂相结合，用于调节去甲肾上腺素系统的用途。本专利技术另一方面涉及具有去甲肾上腺素重摄取抑制剂活性结合肾上腺素能α2受体拮抗剂活性的化合物和化合物的组合物，可以单一化合物或化合物的组合的形式。在另一实施方案中，本专利技术涉及具有双重NRI/SRI活性的化合物和化合物的组合物的用途。在一个实施方案中，本专利技术涉及在需要的受试者中治疗或预防血管舒缩症的方法，包含下列步骤对所述受试者施用组合物，所述组合物含有治疗有效量的至少一种去甲肾上腺素重摄取抑制剂或其可药用盐。在优选实施方案中，化合物具有SERT∶NET的选择性比例低于约1,000∶1。在其他优选实施方案中，化合物具有SERT∶NET的选择性比例高于约2∶1，更优选地高于约5∶1，甚至更优选地高于约10∶1。在其他优选实施方案中，本专利技术涉及的方法中组合物进一步含有治疗有效量的至少一种5-羟色胺重摄取抑制剂或其可药用盐。在某些优选实施方案中，去甲肾上腺素重摄取抑制剂和5-羟色胺重摄取抑制剂并行给药。在其他优选实施方案中，本专利技术涉及的方法中组合物进一步含有治疗有效量的至少一种肾上腺素能α2受体拮抗剂或其可药用盐。在某些优选实施方案中，去甲肾上腺素重摄取抑制剂和肾上腺素能α2受体拮抗剂同时或并行给药。在某些优选实施方案中，肾上腺素能α2受体拮抗剂对肾上腺素能α2A受体、肾上腺素能α2本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种在需要的受试者中治疗或预防血管舒缩症的方法，包含如下步骤对所述受试者施用组合物，所述组合物含有治疗有效量的至少一种去甲肾上腺素重摄取抑制剂或其可药用盐。2.根据权利要求1的方法，其中所述化合物具有低于约1,000∶1的SERT∶NET选择性比例。3.根据权利要求1的方法，其中所述化合物具有高于约2∶1的SERT∶NET选择性比例。4.根据权利要求1的方法，其中所述化合物具有高于约5∶1的SERT∶NET选择性比例。5.根据权利要求1的方法，其中所述化合物具有高于约10∶1的SERT∶NET选择性比例。6.根据权利要求1的方法，其中所述去甲肾上腺素重摄取抑制剂选自马普替林(maprotiline)；瑞波西汀(reboxetine)；norpramine，去郁敏(desipramine)；尼索西汀(nisoxetine)；阿托莫西汀(atomoxetine)；阿莫沙平(amoxapine)；多虑平(doxepin)；lofepramin；amitryptyline；1-[1-(3-氟苯基)-2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]环己醇；1-[1-(3-氯苯基)-2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]环己醇；1-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-[3-(三氟甲基)-苯基]乙基]环己醇；1-[1-(4-甲氧基苯基)-2-[4-甲基-1-哌嗪基]乙基]环己醇；1-[1-(3-氯苯基)-2-[4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基]乙基]环己醇；1-[1-(3-甲氧基苯基)-2-[4-苯基甲基]-1-哌嗪基]乙基]环己醇；1-[2-(3-氯苯基)1-哌嗪基]-1-[3-甲氧基苯基]乙基]环己醇；1-[2-[4-(6-氯-2-吡嗪基)-1-哌嗪基]-1-[3-甲氧基苯基]乙基]环己醇；1-[2-[4-(苯甲基)]-1-哌嗪基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基]环己醇；1-[1-(3-甲氧基苯基)-2-[4-[3-(三氟甲基)-苯基]-1-哌嗪基]乙基]环己醇；1-[1-(4-氟苯基)-2-[4-(苯甲基)-1-哌嗪基]乙基]环己醇；1-[1-(3-甲氧基苯基)-2-[4-[3-(三氟甲基)-苯基]-1-哌嗪基]乙基]环戊醇；1-[1-(4-氟苯基)-2-[4-(苯甲基)-1-哌嗪基]乙基]环己醇；1-[2-(二甲氨基)-1-(3-三氟甲苯基)乙基]环己醇；1-[1-(3-氟苯基)-2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]环己醇；1-[1-(3-氯苯基)-2-(二甲氨基)乙基]环己醇；1-[2-二甲氨基]-1-(3-三氟甲苯基)乙基]环己醇；1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基-乙基]-环己醇；以及其组合和可药用盐。7.根据权利要求6的方法，其中所述去甲肾上腺素重摄取抑制剂是去郁敏(desipramine)或其可药用盐。8.根据权利要求6的方法，其中所述去甲肾上腺素重摄取抑制剂是1-[1-(3-氯苯基)-2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]环己醇或其可药用盐。9.根据权利要求8的方法，其中所述去甲肾上腺素重摄取抑制剂是1-[1-(3-氯苯基)-2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]环己醇的纯对映异构体。10.根据权利要求1的方法，其中所述组合物进一步含有治疗有效量的至少一种5-羟色胺重摄取抑制剂或其可药用盐。11.根据权利要求10的方法，其中所述5-羟色胺重摄取抑制剂选自氟西汀(fluoxetine)，帕罗西汀(paroxetine)，舍曲林(Sertraline)，氟伏沙明(fluvoxamine)，及其组合和可药用盐。12.根据权利要求10的方法，其中所述去甲肾上腺素重摄取抑制剂和所述5-羟色胺重摄取抑制剂并行给药。13.根据权利要求1的方法，其中所述组合物进一步含有治疗有效量的至少一种肾上腺素能α2受体拮抗剂或其可药用盐。14.根据权利要求13的方法，其中所述去甲肾上腺素重摄取抑制剂和所述肾上腺素能α2受体拮抗剂并行给药。15.根据权利要求13的方法，其中所述去甲肾上腺素重摄取抑制剂和所述肾上腺素能α2受体拮抗剂同时给药。16.根据权利要求13的方法，其中所述去甲肾上腺素重摄取抑制剂和所述肾上腺素能α2受体拮抗剂是单一化合物。17.根据权利要求13的方法，其中所述肾上腺素能α2受体拮抗剂是选自如下的化合物阿替美唑(atipamezole)；2-[2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙基]-4，4-二甲基-1，3-(2H，4H)-异喹啉二酮二盐酸盐(ARC239二盐酸盐)；2-[(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)甲基]-2，3-二氢-1-甲基-1H-异吲哚马来酸酯(BRL 44408马来酸酯)；BRL48962；BRL41992；SKF104856；SKF 104078；MK912；2-(2-乙基-2，3-二氢-2-苯并呋喃基)-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐(益法罗辛(efaroxan)盐酸盐)；2-(1，4-苯并二噁烷-2-基)-2-咪唑啉盐酸盐(咪唑克生(idazoxan)盐酸盐)；2-(1-乙基-2-吲唑基)甲基-1，4-苯并二噁烷盐酸盐(咪洛克生(imiloxan)盐酸盐)；17α-羟基-20α-育亨烷-16β-羧酸，甲基酯盐酸盐(萝芙素(rauwolscine)盐酸盐)；(8αR，12αS，13αS)-5，8，8α，9，10，11，12，12α，13，13α-去氢-3-甲氧基-12-(乙基磺酰基)-6H-异喹啉并[2，1-Y][1，6]萘啶盐酸盐(RS 79948盐酸盐)；2-(2，3-二氢-2-甲氧基-1，4-苯并二喔星-2-基)-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐(RX 821002盐酸盐)；8-[(2，3-二氢-1，4-苯并二喔星-2-基)甲基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4，5]癸-4-酮(螺沙群(spiroxatrine))；17α-羟基育亨烷-16α-羧酸甲酯盐酸盐(育亨宾盐酸盐)；及其组合和可药用盐。18.根据权利要求13的方法，其中所述肾上腺素能α2受体拮抗剂对肾上腺素能α2A受体具有选择性。19.根据权利要求13的方法，其中所述肾上腺素能α2受体拮抗剂对肾上腺素能α2B受体具有选择性。20.根据权利要求13的方法，其中所述肾上腺素能α2受体拮抗剂对肾上腺素能α2C受体具有选择性。21.根据权利要求13的方法，其中所述肾上腺素能α2受体拮抗剂对肾上腺素能α2D受体具有选择性。22.根据权利要求1的方法，其中所述可药用盐是酸加成盐。23.根据权利要求1的方法，其中所述血管舒缩症是热潮。24.根据权利要求1的方法，其中所述受试者是人。25.根据权利要求24的方法，其中所述人是女人。26.根据权利要求25的方法，其中所述女人是绝经前女人。27.根据权利要求25的方法，其中所述女人是绝经期女人。28.根据权利要求25的方法，其中所述女人是绝经后女人。29.根据权利要求24的方法，其中所述人是男人。30.根据权利要求29的方法，其中所述男人是由自然、化学或手术而致男性更年期的男人。31.一种药物组合物，含有a.至少一种去甲肾上腺素重摄取抑制剂或其可药用盐；b.至少一种5-羟色胺重摄取抑制剂或其可药用盐；以及c.至少一种可药用载体。32.根据权利要求31的药物组合物，其中所述可药用盐是酸加成盐。33.根据权利要求31的药物组合物，其中所述去甲肾上腺素重摄取抑制剂选自马普替林(maprotiline)；瑞波西汀(reboxetine)；norpramine，去郁敏(desipramine)；尼索西汀(nisoxetine)；阿托莫西汀(atomoxetine)；阿莫沙平(amoxapine)；多虑平(doxepin)；lofepramin；amitryptyline；1-[1-(3-氟苯基)-2-(4...

【专利技术属性】
技术研发人员：达莱尔·科莱曼·迪克尔，伊斯特万·约瑟夫·梅尔肯塔勒，利萨·利文撒尔，金伯利·吉恩·赛普，劳伦斯·托马斯·欧康纳，
申请(专利权)人：惠氏公司，
类型：发明
国别省市：