一种可过滤除菌的去甲斑蝥素乳剂及制备方法技术

本发明专利技术是可过滤除菌的去甲斑蝥素乳剂及制备方法，它是一种可口服或注射的制剂。药物中重量百分比为：去甲斑蝥素０．１ｍｇｍｌ／～１ｍｇ／ｍｌ、油０．５％～１５％、乳化剂０．５％～１５％、助乳化剂０％～３％、等渗调节剂１％～１０％，还含有ｐＨ调节剂、抗氧剂、香精等。制备过程如下：１．制备油相：控制温度２０－９０℃，加入乳化剂，加入去甲斑蝥素，溶解；２．制备水相：将水和等渗调节剂，在２０～９０℃下搅拌５ｍｉｎ，使之完全混溶；３．在将油相加入水相，形成初乳；４．调节ｐＨ值到３～９；５．过均质仪，将溶液反复匀化，得到均匀的乳剂，用微孔滤膜过滤除菌，即得本品。所制备的制剂可以用于制备治疗肝癌、肝炎、乙型肝炎病毒携带者的口服或注射药物，亦可用于制备癌症术前用药或联合化疗药物。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药
，确切地说它是一种可过滤除菌的去甲斑蝥素乳剂及制备方法。
技术介绍
去甲斑蝥素(NCTD)是由呋喃及顺丁烯二酸酐通过Diels-Alder反应合成制得，与斑蝥素构形相同，唯1，2位无甲基(曹炳军去甲斑蝥素合成工艺的改进天津药学1995，7(2)；35-36。)[12]。NCTD为无色结晶化合物，无臭、有刺激性，易溶于丙酮和热水，在乙醇和冷水中略溶。其化学结构如下 主要用于治疗肝癌、食道癌及胃癌，尤其适用于原发性肝癌的治疗，疗效显著。并且明显降低斑蝥素强烈的泌尿系统刺激性，保持较强的抗肿瘤活性和独特的升高白细胞作用(13、刘宗昌 医师进修杂志 (11)28 1981。14、杨克政 广西医学院学报(增刊号)125.1981。15、杨宝印 医学资料汇编(石家庄第一医院)(2)92.1962。)[13-15]。去除斑蝥素的两个甲基后，泌尿系统刺激基本消失，升白效果更加明显，说明该结构中两个甲基是泌尿系统刺激的主要官能团，对抗肿瘤及升白的作用则小。八十年代以来多次体内、外实验证实，去甲斑蝥素可以通过多种途径破坏癌细胞，而对正常组织细胞的破坏作用明显减弱。在体内实验中表明(16、陈家旭去甲斑蝥诱导K562细胞凋亡的影响中国医药学报2000 15卷2期。)[16]NCTD对人宫颈癌Hera、人食管癌CaEs-17、人肝癌EBL-7402及SMMC-7721、人早幼粒白血病HL-60、人白血病K562等细胞株的生长有抑制作用。体内实验也表明对小鼠肝癌细胞DNA有较强的抑制作用，抑制率为88％。有资料报道(17、郭建芬 去甲斑蝥素在体外对白血病细胞核酸和蛋白质合成的影响 西安医科大学学报 1994 15卷3期。)[17]NCTD对小鼠正常骨髓细胞的DNA合成有促进作用，同时对白血病细胞的DNA合成有一定抑制作用。去甲斑蝥素有显著的升高白血球的效果，治疗原发性肝癌的疗效显著(9、赵景和 抗癌动物药斑蝥的研究进展 中医药信息19923期31-32。10、WangG..S.Medical Uses of Mylabris in Ancient and Recent Studies.Journal ofEthnopharmaco，1989；26147。11、Yi S.N.et al.Inhibition Effect of Norcantharidin onK562 Human Myeloiol Leukemia Cell in Vitro.LeukemiaResearch，1991；15(10)；883。1)[9、10、11]。最近，国外的文献也支持(McCluskey A，etal.The inhibition of protein phosphatases 1 and 2Aa new target for rationalanti-cancer drug design？Anticancer Drug Des.2001 Dec；16(6)291-303.；Chen YN，et al.Effector mechanisms of norcantharidin-induced mitotic arrest and apoptosis inhuman hepatoma cells.Int J Cancer.2002 Jul 10；100(2)158-65；Yang EB，et al.Norcantharidin inhibits growth of human HepG2 cell-transplanted tumor in nudemice and prolongs host survival.Cancer Lett.1997 Jul 15；117(1)93-8.Yan MS，et al.The preliminary observation on immunosuppressive effect of norcantharidin inmice.Immunopharmacol Immunotoxicol.1993 Jan；15(1)79-85；Wu LT，et al.Effect of norcantharidin on N-acetyltransferase activity in HepG2 cells.Am J ChinMed.2001；29(1)161-72.)甲斑蝥素的抗肿瘤作用现有的去甲斑蝥素剂型为片剂(糖衣片或薄膜衣片)和注射液(去甲斑蝥素钠注射液)，现有的去甲斑蝥素剂型中均存在一定问题，如片剂存在溶出慢，药物与辅料的配伍变化(去甲斑蝥素分子结构中的酸酐与羟基、氨基等基团的反应)等，注射液存在血管刺激性问题，不利于长期用药和高浓度用药。为解决此类问题，不同的研究人员申请了相应的专利，如抗肿瘤药去甲斑蝥素的缓释注射剂型申请(专利)号01112887.9；治疗恶性肿瘤的去甲斑蝥素脂质体及其制备方法申请(专利)号02156853.7；去甲斑蝥素滴丸及其制备方法申请号03159066.7；去甲斑蝥素软胶囊及其制备方法申请号200410021279.8，但未见本专利技术专利所涉及的乳剂。我们经过大量的试验发现，采用适当浓度的甲斑蝥素、适当比例的处方组成和适当的工艺，可以制备出小粒度制剂(小于250nm)，经口服或注射可以增加吸收，提高疗效。
技术实现思路
本专利技术的目的是一种可过滤除菌的去甲斑蝥素乳剂及制备方法，避免采用高温热压灭菌带来的各种问题。现有的脂肪乳制备技术是在高压均质后，115℃灭菌30分钟或121℃灭菌20分钟，由于传统工艺制备乳剂的粒度大，不能采用过滤方法除菌(如果采用0.3um或小于0.3um的微孔滤膜则会破乳)，需要经过高温热压灭菌，如此会降低药物稳定性，增加毒性。一个非常切实可行的方法是对现有的处方工艺进行革新，制备小粒度的乳剂，从而可以采用过滤方法或低温灭菌方法进行灭菌，既能解决药物、制剂的稳定性问题，又能节约成本，提高药物的安全性，确保药物的疗效。乳剂的粒度对于特殊的靶向性给药也很重要。如肝脏的靶向，一般而言，肝癌、肝炎等的病变细胞为肝实质细胞，如果利用半乳糖作为配体进行靶向递药，乳剂的粒度是关键，一般要求小于100nm，否则难以实现。另外，有时需要实现肝非实质细胞靶向，如对于抗肝纤维化药物，有资料显示，肝脏非实质细胞(NPC)如HSC、kupffer细胞和肝窦内皮细胞释放的介质在肝纤维化的进程中起重要作用，可以通过改变乳剂表面上配体的密度来实现此目的，但其前提仍然是乳剂的粒度小于100nm。鉴于需要提高药物的稳定性、避免因高温灭菌带来的多种问题，以及特殊器官、组织、细胞的靶向递药要求，降低乳剂的粒度，制备可过滤除菌乳剂尤为重要。我们通过大量试验专利技术了一种可过滤除菌的去甲斑蝥素乳剂组方，其特征是重量百分比为去甲斑蝥素0.01～0.1％(0.1mgml/～1mg/ml)、油(包括中长链油)1.5％～15％、乳化剂0.5％～15％、助乳化剂0％～3％、等渗调节剂1％～10％，除此之外，尚含有pH调节剂、抗氧剂，必要时可以加入防腐剂(抑菌剂)、甜味剂、香精。该乳剂可以采用0.3um或0.3um以下的微孔滤膜，或G5、G6垂熔玻璃漏斗进行过滤除菌，也可在必要时结合100本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种可过滤除菌的去甲斑蝥素乳剂，其特征在于：药物中每毫升重量百分比为：去甲斑蝥素０．０１～０．１％，即０．１ｍｇｍｌ／～１ｍｇ／ｍｌ、油０．５％～１５％、乳化剂０．５％～１５％、助乳化剂０％～３％、等渗调节剂１％～１０％，除此之外，尚含有ｐＨ调节剂、抗氧剂、防腐剂、甜味剂、香精。

【技术特征摘要】
1.一种可过滤除菌的去甲斑蝥素乳剂，其特征在于药物中每毫升重量百分比为去甲斑蝥素0.01～0.1％，即0.1mgml/～1mg/ml、油0.5％～15％、乳化剂0.5％～15％、助乳化剂0％～3％、等渗调节剂1％～10％，除此之外，尚含有pH调节剂、抗氧剂、防腐剂、甜味剂、香精。2.根据权利要求1所述的一种可过滤除菌的去甲斑蝥素乳剂，其特征在于油包括长链油和中链油，其中中链油为辛葵酸甘油酯、辛或葵酸甘油酯；长链油为大豆油、玉米油、橄榄油、花生油、红花油；可以单独分别采用中链油或长链油，也可以采用混合油，其混合比例为“中链油∶长链油＝1∶0.1～1∶10混合”；除此之外，油相还可以是维生素E、生育酚、油酸乙酯、亚油酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯、亚油酸乙酯、油酸山梨醇酯、油酸甘油酯、椰子油C8/C10甘油单酯或双酯、椰子油C8/C10丙二醇双酯、椰子油C8/C10甘油三酯、椰子油C8/C10甘油三酯、纯化乙酰化的单甘油酯、纯化向日葵油单甘油酯等中的一种或几种混合物。3.根据权利要求1所述的一种可过滤除菌的去甲斑蝥素乳剂，其特征在于所述的乳化剂包括采用磷脂、HS15、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-PEG衍生物、泊洛沙姆中的一种或几种混合物；可以根据需要加入助乳化剂，如油酸、辛酸、葵酸、月桂酸、棕榈酸、亚油酸、亚麻油酸、硬脂酸、二十二碳六烯酸、胆酸、去氧胆酸中的一种或几种混合物。4.根据权利要求1所述的一种可过滤除菌的去甲斑蝥素乳剂，其特征在于其等渗调节剂是甘油、葡萄糖、甘露醇、木糖醇、蔗糖中的一种或几种混合物；pH调节剂是盐酸、氢氧化钠、醋酸、醋酸钠、磷酸、磷酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠等中的一种或几种，pH范围是3～9；抗氧剂为惰性气体、...

【专利技术属性】
技术研发人员：邓意辉，吴红兵，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：89[中国|沈阳]