本发明专利技术涉及一种抗癌药物雷替曲塞的合成新工艺，其包括步骤如下：步骤1、以L-谷氨酸为原料在卤化剂作用下与醇经酯化制得L-谷氨酸二酯盐酸盐；步骤2、以2-氨基-5-甲基-苯甲酸为原料经环化、胺化、溴化制得6-溴甲基-3，4-二氢-2-甲基-4-氧代-6-喹唑啉；步骤3、以2-噻吩甲酸为原料经硝化、酯化、还原、胺基保护、N-甲基化、去酯化制得N-[5-[N-(叔丁氧羰基)-N-甲基氨基]-2-噻吩甲酰]-L-谷氨酸二乙酯；步骤4、将L-谷氨酸二酯盐酸盐与N-[5-[N-(叔丁氧羰基)-N-甲基氨基]-2-噻吩甲酰]-L-谷氨酸二乙酯经脱水剂脱水缩合、脱胺基保护制得N-[5-(N-甲基氨基)-2-噻吩甲酰]-L-谷氨酸二酯；步骤5、将N-[5-(N-甲基氨基)-2-噻吩甲酰]-L-谷氨酸二酯与6-溴甲基-3，4-二氢-2-甲基-4-氧代-6-喹唑啉经碱催化缩合，循环制备色谱纯化后经去酯化，即得雷替曲塞。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及化学合成药物合成领域，特别涉及一种抗癌药物雷替曲塞的合成新工 艺。
技术介绍
结肠直肠癌(CRC)是世界上仅次于肺癌的第二常见的肿瘤，是导致患者死亡的主 要原因之一。近25年来，结直肠癌也已经成为了我国增长率最快的两种恶性肿瘤之一， 其增长了 100%。随着人们生活水平的提高，饮食习惯的改变，结直肠癌的发病率以每年 4. 2%的速度递增，20世纪90年代初就上升到23. 4/10万人，现在已经远远超出了这个比 例。在较发达的上海，现结直肠癌发病率约为40/10万，已接近西方发达国家水平，在肿瘤 发病排名中已由第6位上升至第2位。我国患结肠直肠癌的患者已达100多万人，并且约 有50%的结直肠癌会发展为晚期或转移癌症，死亡率很高。雷替曲塞(raltitrexed)为胸腺合成酶抑制剂，是一种较强的结直肠癌肿瘤细胞 株活性抑制剂，抗癌作用确切，在欧美等国已作为晚期直肠结肠癌的一线用药。与目前市面 上的同类抗癌药(5-氟尿嘧啶，依立替康(Irinotecan)和奥沙利钼(Oxaliplatin))相比， 雷替曲塞具有明显的优势一、毒副作用小，联合用药范围广，不良反应轻，可替代国内目前使用最广的5-氟 尿嘧啶，是治疗晚期结直肠癌的有效药物。二、给药迅速方便，易被患者接受。三、与其他药物相比规格较小，成本较低。四、抗肿瘤谱广，如头颈部肿瘤、前列腺癌、肺癌、白血病等也有一定的疗效。作为晚期结直肠癌的一线治疗药物，雷替曲塞在中国有着很大的需求量，雷替曲 塞药物合成技术的提高将会创造很好的社会效益和经济效益。目前国内还没有该药品的批 准文号，优化合成路线，合成高纯度，适用医学药用的抗癌药雷替曲塞成为抗癌药物合成的 一大目标。雷替曲塞主要由喹唑啉酮、噻吩和L-谷氨酸三部分组成，文献(Quinazoline Antifolate Thymidylate Synthase Inhibitors :Heterocyclic BenzoylRing Modifications, J. Med. Chem. 1991，34，1594-1605)和美国专利(US4992550，1991)中给出 了雷替曲塞的合成中主要的两种方法，一种方法是以2-噻吩甲酸为起始原料，合成路线如 下所示权利要求1. 一种抗癌药物雷替曲塞的合成新工艺，其特征在于，包括步骤如下步骤1、以L-谷氨酸为原料在卤化剂作用下与醇经酯化制得L-谷氨酸二酯盐酸盐；步骤2、以2-氨基-5-甲基-苯甲酸为原料经环化、胺化、溴化制得6-溴甲基-3，4- 二 氢-2-甲基-4-氧代-6-喹唑啉；步骤3、以2-噻吩甲酸为原料经硝化、酯化、还原、胺基保护、N-甲基化、去酯化制得 N--2-噻吩甲酰]-L-谷氨酸二乙酯；步骤4、将L-谷氨酸二酯盐酸盐与N--2-噻吩甲 酰]-L-谷氨酸二乙酯经脱水剂脱水缩合、脱胺基保护制得N- -L-谷氨酸二酯；步骤5、将N--L-谷氨酸二酯与6-溴甲基-3，4- 二 氢-2-甲基-4-氧代-6-喹唑啉经碱催化缩合，循环制备色谱纯化后经去酯化，即制得雷替曲塞。2.如权利要求1所述的抗癌药物雷替曲塞的合成新工艺，其特征在于，所述步骤1中的 卤化剂为酰氯或二氯亚砜。3.如权利要求1所述的抗癌药物雷替曲塞的合成新工艺，其特征在于，所述步骤2包括 步骤2. 1、将2-氨基-5-甲基-苯甲酸与乙酸酐回流下反应，环化制得3，4- 二氢-2，6- 二 甲基-4-氧代-6-苯氧唑啉；步骤2. 2、将3，4- 二氢-2，6- 二甲基-4-氧代-6-苯氧唑啉与 无机胺或有机胺反应，胺化制得3，4- 二氢-2，6- 二甲基-4-氧代-6-喹唑啉；步骤2. 3、将 3，4- 二氢-2，6- 二甲基-4-氧代-6-喹唑啉与N-溴代琥珀酰亚胺在红外灯光照下，由光引 发剂引发，在干燥有机溶剂中，溴代反应制得6-溴甲基-3，4- 二氢-2-甲基-4-氧代-6-喹 唑啉。4.如权利要求3所述的抗癌药物雷替曲塞的合成新工艺，其特征在于，所述步骤2.1 中采用120 130°C回流反应；步骤2. 2中无机胺为氨水或一水合胼，有机胺为苯胺；步 骤2. 3中N-溴代琥珀酰亚胺与3，4- 二氢-2，6- 二甲基-4-氧代-6-喹唑啉的摩尔比为 1.1-4.2 1，红外灯的功率为150-400W，光引发剂为有偶氮二异丁腈、偶氮二异庚腈、过氧 化苯甲酰、过氧化苯甲酸叔丁酯、二异丙苯过氧化物、二叔丁基过氧化物、异丙苯过氧化氢、 叔丁基过氧化氢、过氧化二碳酸二异丁酯、过氧化二碳酸二环己酯或过氧化二碳酸二(对 叔丁基环己酯)，干燥有机溶剂为干燥的乙腈或干燥的氯仿。5.如权利要求1所述的抗癌药物雷替曲塞的合成新工艺，其特征在于，所述步骤3包 括步骤3. 1、将2-噻吩甲酸于乙酸酐中由发烟硝酸硝化制得5-硝基-2-噻吩甲酸；步骤 3. 2、将5-硝基-2-噻吩甲酸在卤化剂作用下与醇经酯化制得5-硝基-2-噻吩甲酸酯；步 骤3. 3、5-硝基-2-噻吩甲酸酯经还原剂还原制得5-胺基-2-噻吩甲酸酯；步骤3. 4、5-胺 基-2-噻吩甲酸酯与胺基保护反应试剂在反应溶液中反应制得5-(N-叔丁氧羰基)_氨基 噻吩-2-甲酸甲酯；步骤3. 5、5-(N-叔丁氧羰基)-氨基噻吩-2-甲酸甲酯在相转移试剂、催 化剂、碱存在下与N-甲基化试剂反应制得5-噻吩-2-甲 酸甲酯；步骤3.6、5-噻吩-2-甲酸甲酯在碱的水或有机溶 剂的混合液中水解酯反应制得N--2-噻吩甲酰]-L-谷 氨酸二乙酯。6.如权利要求5所述的抗癌药物雷替曲塞的合成新工艺，其特征在于，所述步骤3.1中滴加发烟硝酸的温度为-10 0°C;步骤3. 2中所述卤化剂为酰氯或二氯亚砜；步骤3. 3中 还原剂为狗/0130)0!1、妝25204或妝23 ；步骤3. 4中使用的胺基保护反应试剂为二碳酸二叔丁 酯，反应溶剂为四氢呋喃，反应温度为56 66°C ；步骤3. 5中使用的相转移试剂为四丁基溴 化铵，催化剂为无水碳酸钾，碱为氢氧化钠，N-甲基化试剂为碘甲烷或硫酸二甲酯，N-甲基 化试剂与5-(N-叔丁氧羰基)-氨基噻吩-2-甲酸甲酯的摩尔比为1-2 1;步骤3.6中所 述碱为氢氧化钠或氢氧化钾，混合液为水/乙醇，水/乙醇的优化体积比为1 0.5-1 1， 或为水/乙醇/丙酮，水/乙醇/丙酮的优化体积比为1 1 0. 1-1 1 0.5，碱的浓 度为 0. 5-2N。7.如权利要求1所述的抗癌药物雷替曲塞的合成新工艺，其特征在于，所述步骤4包 括步骤4. 1、将N--2-噻吩甲酰]-L-谷氨酸二乙酯 和L-谷氨酸二酯盐酸盐在脱水剂和催化剂作用下于溶剂中缩合制得N--2-噻吩甲酰]-L-谷氨酸二乙酯；步骤4. 2、将N--2-噻吩甲酰]-L-谷氨酸二乙酯在脱胺基保护试剂作用下反应制得 N--L-谷氨酸二酯。8.如权利要求7所述的抗癌药物雷替曲塞的合成新工艺，其特征在于，所述步骤4.1中 脱水剂为N，N' -二环己基碳二酰亚胺，催化剂为1-羟基苯并三唑，溶剂为干燥的四氢呋 喃与二氯甲烷混合溶剂，其中四氢呋喃与二氯甲烷优化体积比为0.5 1-5 1;步骤4.2 中脱胺基保护试剂为HBr与CH3C00H、CF3COO本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．一种抗癌药物雷替曲塞的合成新工艺，其特征在于，包括步骤如下：步骤１、以Ｌ－谷氨酸为原料在卤化剂作用下与醇经酯化制得Ｌ－谷氨酸二酯盐酸盐；步骤２、以２－氨基－５－甲基－苯甲酸为原料经环化、胺化、溴化制得６－溴甲基－３，４－二氢－２－甲基－４－氧代－６－喹唑啉；步骤３、以２－噻吩甲酸为原料经硝化、酯化、还原、胺基保护、Ｎ－甲基化、去酯化制得Ｎ－［５－［Ｎ－（叔丁氧羰基）－Ｎ－甲基氨基］－２－噻吩甲酰］－Ｌ－谷氨酸二乙酯；步骤４、将Ｌ－谷氨酸二酯盐酸盐与Ｎ－［５－［Ｎ－（叔丁氧羰基）－Ｎ－甲基氨基］－２－噻吩甲酰］－Ｌ－谷氨酸二乙酯经脱水剂脱水缩合、脱胺基保护制得Ｎ－［５－（Ｎ－甲基氨基）－２－噻吩甲酰］－Ｌ－谷氨酸二酯；步骤５、将Ｎ－［５－（Ｎ－甲基氨基）－２－噻吩甲酰］－Ｌ－谷氨酸二酯与６－溴甲基－３，４－二氢－２－甲基－４－氧代－６－喹唑啉经碱催化缩合，循环制备色谱纯化后经去酯化，即制得雷替曲塞。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：贲腾，裘式纶，
申请(专利权)人：深圳市普迈达科技有限公司，
类型：发明
国别省市：94
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