栀芩双苷注射剂及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及一种从中药黄芩与栀子组成的方剂中提取有效部位黄芩苷与栀子总苷，再按一定比例并加入适量辅料制成的可供静脉注射用中药复方有效部位注射剂－栀芩双苷注射剂，本发明专利技术也涉及制备该栀芩双苷注射剂的方法，以及该栀芩双苷注射剂在治疗急性呼吸系统感染疾病方面的药物用途。黄芩按《中国药典》２００５年版一部所载黄芩提取物的制法制得有效部位黄芩苷含量大于８５％的黄芩提取物；栀子经乙醇回流提取，加活性炭回流或上活性炭柱吸附除杂，收集乙醇液，回收乙醇并水沉淀处理，大孔树脂纯化，制得有效部位栀子总苷大于８０％的栀子提取物；黄芩提取物与栀子提取物按照每剂量单位含黄芩苷６０－１００ｍｇ，栀子总苷３０－５０ｍｇ，两组分重量比为２～３∶１的比例配成中药复方有效部位组合物，并加入适量辅料和注射用水，制成可供静脉注射用的小水针、输液及冻干粉针。黄芩清肺注射剂有效部位含量高，杂质低，制剂安全性符合要求，静脉使用不良反应小。经药理毒理试验研究证明，栀芩双苷注射剂安全剂量范围大，疗效好，是一种具有良好开发前景的中药复方有效组分注射剂。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种治疗急性呼吸系统感染疾病的中药复方有效部位注射剂，特别是从中药黄芩与栀子组成的方剂中提取有效部位黄芩苷与栀子总苷，再以适当比例配伍制成的可供静脉注射用的栀芩双苷注射剂，本专利技术也涉及制备该栀芩双苷注射剂的方法及药物用途。
技术介绍
急性呼吸系统感染为临床最为常见的疾病，包含呼吸道与肺部感染等，通常起病较急，如不很快控制，常继发更为严重的机体损害，临床上多以注射剂抗菌抗病毒及退热治疗，目前抗生素滥用带来的危害已引起全世界广泛的关注，具抗菌消炎作用的中药注射剂得到临床医生的普遍重视。但纵观目前已用于临床的中药注射剂，诸如柴胡注射液、板蓝根注射液、鱼腥草注射液、去感热注射液、双黄连注射液、清开灵注射液、银黄注射液等，不管是单方还是复方制剂，基本上都没有经过严格的提取分离纯化处理，有效部位不明确或有效部位含量低，有害杂质含量较高，疗效差，毒副作用大，临床应用经常有过敏反应、甚至致死的报道，已成为阻碍中药注射剂发展的一大瓶颈。黄芩与栀子均为清热泻火的常用要药，两者相配既可清泄心肺之热，又可泻肝胆之火，经实验研究证明对于治疗肺热所致呼吸系统感染的独特疗效，但却一直未见有注射剂开发与报道，特别是经过严格的提取纯化处理、可供静脉注射用的复方有效部位注射剂开发。按照现行药品注册相关法规，供静脉使用的中药有效部位注射剂，要求原料提取物中有效部位含量应在80％以上。近年来，研究表明，黄芩具有很强的抗菌、抗病毒、抗炎及解热作用，主要有效部位为以黄芩苷(Baicalin)为主的黄酮类成分，其提取分离纯化也有了较为成熟的工艺水煎煮提取，煎液反复以酸沉淀，碱与乙醇溶解处理，可使有效部位黄芩苷含量达85％以上；栀子也已发现有明确的抗菌消炎解热作用，主要有效部位为以栀子苷(京尼平苷，geniposide)为主的环烯醚萜苷类成分。吕茂平等报道以乙醇提取，大孔树脂纯化处理，可分离栀子苷等环烯醚萜类成分，但此工艺还不能使提取物中有效部位栀子总苷纯度达到80％以上，同时，由于栀子中含大量色素，我们的试验研究证明，栀子乙醇提取物直接上大孔树脂柱将造成树脂污染及再生困难；其后杨永安等“治疗肝炎的栀子总甙组合物及其制备方法”公开的栀子总甙组合物先采用与前述文献相似的大孔树脂工艺，然后又经中性氧化铝柱处理，尽管可使纯度提高，但也未解决树脂再生的问题，且氧化铝柱纯化工艺在工业生产中的可行性较差，难以规模化生产；李文军“一种栀子提取物及其制备工艺和它的应用”公开的栀子提取物工艺与前述报道也相近，存在同样的问题，且若要获得栀子苷含量在80％的提取物，尚须经过正丁醇或醋酸乙酯或通过硅胶柱或氧化铝柱层析进一步纯化处理，工业生产成本较高。范崔生等“栀子环烯醚萜总提取物及其制备方法和用途”公开的水煎煮或醇提取工艺难以达到有效部位含量超过80％的要求。中医用药，讲究方剂配伍与药物的协同作用，处方中的药味构成与用量对于其功效有较大的影响，但现代制剂中对于有效组分的配伍研究却较少进行。本申请人的药效学研究结果证明，以黄芩提取物与栀子提取物配伍应用，制成静脉注射剂，两种药物在抗菌谱上有非常明显的互补作用，在抗病毒、抗炎与解热方面也有非常明显的协同作用，用于治疗急性呼吸系统感染时可以产生明显的互补作用，增强药物的疗效。同时，对于黄芩提取物与栀子提取物用量配比的研究也表明，两者不同配比对其药理作用有明显影响，在治疗呼吸系统感染方面，应以黄芩提取物为主，辅以栀子提取物。
技术实现思路
本专利技术的目的在于针对目前治疗急性呼吸系统感染疾病的中药注射剂存在的问题，以及目前黄芩与栀子组成方剂的制剂开发状况，为临床提供一种中药复方有效部位注射剂-栀芩双苷注射剂，其中包括小容量栀芩双苷注射液、大容量栀芩双苷氯化钠注射液、大容量栀芩双苷葡萄糖注射液、栀芩双苷冻干粉针剂。本专利技术的另一个目的是提供这种栀芩双苷注射剂的制备方法，其中并包含原料栀子提取物的制备方法。本专利技术的又一目的是提供栀芩双苷注射剂在治疗呼吸系统感染疾病方面的药物用途。本专利技术的目的是通过如下配方和制备方法制取的药物来实现的一种栀芩双苷注射剂组合物，由适量的黄芩提取物、栀子提取物、辅料和注射用水组成，其特征在于所述栀子提取物中含有重量百分比80％以上的栀子总苷；所述黄芩提取物中含有重量百分比80％以上的黄芩苷。每剂量单位处方中药物含量为黄芩提取物(以黄芩苷计)60～100mg，栀子提取物(以栀子总苷计)30～50mg；两组分的重量比例为2～3∶1。本专利技术的药物组合物的优选每剂量单位处方中药物含量为黄芩提取物(以黄芩苷计)80mg，栀子提取物(以栀子总苷计)40mg；两组分的重量比例为2∶1。附加技术特征是a、小容量栀芩双苷注射液每剂量单位含黄芩苷60-100mg、栀子总苷30-50mg、氢氧化钠5-20mg，亚硫酸氢钠10-30mg，加注射用水至5-10ml。b、大容量栀芩双苷氯化钠注射液每剂量单位含黄芩苷60-100mg、栀子总苷30-50mg、氢氧化钠5-20mg、亚硫酸氢钠75-300mg、枸橼酸钠75-300mg、氯化钠38-152mg，加注射用水至50-200mml。c、大容量栀芩双苷葡萄糖注射液每剂量单位含黄芩苷60-100mg、栀子总苷30-50mg、氢氧化钠5-20mg、亚硫酸氢钠75-300mg、葡萄糖5-10g，加注射用水至50-200ml。d、栀芩双苷冻干粉针每剂量单位含黄芩苷60-100mg、栀子总苷30-50mg、氢氧化钠5-15mg、磷酸二氢钠2-10mg，注射用水至5-10ml，冷冻干燥制成。一种栀芩双苷注射剂组合物的制备方法，其中包括原料栀子提取物的制备方法、小容量栀芩双苷注射液的制备方法、大容量栀芩双苷氯化钠注射液的制备方法、大容量栀芩双苷葡萄糖注射液的制备方法、栀芩双苷冻干粉针剂的制备方法。栀子提取物制备方法取栀子粉碎成粗颗粒状，用70-95％乙醇回流或渗漉提取，合并提取液，以相当于药材重量3％的活性炭回流或上柱处理，乙醇液低温放置，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩，加水沉淀，冷藏静置，滤过，滤液浓缩，通过装有药材重量30-80倍预处理好的大孔树脂柱，加水洗脱，弃去水溶液，继用30％乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，减压回收乙醇并浓缩，喷雾干燥，即得。本专利技术栀子提取物的制备方法优点在于采用较高浓度的乙醇提取可减少水溶性杂质的溶出，活性炭脱色与加水沉淀处理可去除脂溶性杂质，减少大孔树脂柱污染与负担，树脂柱再生容易。此工艺所得栀子提取物以栀子苷为对照，比色法测定，栀子总苷含量超过80％，以高效液相色谱法测定，栀子苷含量超过60％。小容量栀芩双苷注射液的制备方法取栀子提取物，加注射用水使溶解，备用；取黄芩提取物，加注射用水及氢氧化钠溶液使溶解，备用；合并，加热煮沸，加活性炭适量，搅匀，煮沸，滤过，滤液加注射用水，调节pH值，精滤，分装，灭菌，包装，即得。大容量栀芩双苷氯化钠注射剂制备方法取栀子提取物，加注射用水使溶解，备用；取黄芩提取物，加注射用水及氢氧化钠溶液使溶解，备用；取注射用氯化钠、亚硫酸氢钠、枸橼酸钠，加注射用水使溶解，与上述药液合并，加热煮沸，加活性炭适量，搅匀，煮沸，滤过，滤液加注射用水，调节pH值，精滤，分装，轧盖，灭菌，检查澄明度，包装，即得。大容量栀芩双苷葡萄糖注射液的制备方法取本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种栀芩双苷注射剂组合物，包括小容量栀芩双苷注射液、大容量栀芩双苷氯化钠注射液、大容量栀芩双苷葡萄糖注射液、栀芩双苷冻干粉针剂，均由适量的黄芩提取物、栀子提取物、辅料和注射用水组成，其特征在于：每剂量单位处方中的药物含量为黄芩提取物（以黄芩苷计）６０～１００ｍｇ，栀子提取物（以栀子总苷计）３０～５０ｍｇ；两组分的重量比为２∶１。

【技术特征摘要】
1.一种栀芩双苷注射剂组合物，包括小容量栀芩双苷注射液、大容量栀芩双苷氯化钠注射液、大容量栀芩双苷葡萄糖注射液、栀芩双苷冻干粉针剂，均由适量的黄芩提取物、栀子提取物、辅料和注射用水组成，其特征在于每剂量单位处方中的药物含量为黄芩提取物(以黄芩苷计)60～100mg，栀子提取物(以栀子总苷计)30～50mg；两组分的重量比为2∶1。2.根据权利要求1所述的栀芩双苷注射剂组合物，其特征在于所述黄芩提取物是指《中国药典》2005年版一部收载的黄芩提取物，含有重量百分比85％以上的黄芩苷；所述栀子提取物中含有重量百分比80％以上的栀子总苷；所述辅料为药学上可接受的赋形剂。3.根据权利要求1所述的小容量栀芩双苷注射液组合物，其特征在于每剂量单位含黄芩苷60-100mg、栀子总苷30-50mg、氢氧化钠5-20mg，亚硫酸氢钠10-30mg，加注射用水至5-10ml。4.根据权利要求1所述的大容量栀芩双苷氯化钠注射液组合物，其特征在于每剂量单位含黄芩苷60-100mg、栀子总苷30-50mg、氢氧化钠5-20mg、亚硫酸氢钠75-300mg、枸橼酸钠75-300mg、氯化钠38-152mg，加注射用水至50-200ml。5.根据权利要求1所述的大容量栀芩双苷葡萄糖注射液组合物，其特征在于每剂量单位含黄芩苷60-100mg、栀子总苷30-50mg、氢氧化钠5-20mg、亚硫酸氢钠75-300mg、葡萄糖5-10g，加注射用水至50-200ml。6.根据权利要求1所述的栀芩双苷冻干粉针组合物，其特征在于每剂量单位含黄芩苷60-100mg、栀子总苷30-50mg、氢氧化钠5-15mg、磷酸二氢钠2-10mg，注射用水至5-10ml，冷冻干燥制成。7.如权利要求1、2、3、4、5、6所述的栀芩双苷注射剂组合物的制备方法，其特征在于包含栀子提取物的制备方法及注射剂的制备方法。8.根据权利要求7所述的栀子提取物的制备方法，其特征在于，它包括如下步骤a.栀子粉碎成粗粉后乙醇回流或渗漉法提取；b.提取液加活性炭回...

【专利技术属性】
技术研发人员：张良，杨奎，
申请(专利权)人：成都精晶天然药物开发有限公司，成都百康医药工业药理毒理研究院，
类型：发明
国别省市：90[中国|成都]