一种奥美拉唑与多潘立酮的注射剂制造技术

本发明专利技术公开了一种奥美拉唑钠与多潘立酮的注射剂，其活性组分奥美拉唑钠与多潘立酮重量比为４∶１～２∶３，并含有赋形剂和稳定剂等。本制剂可用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、胃食管反流病、功能性消化不良等。本发明专利技术通过联合注射给药途径，提高了奥美拉唑钠与多潘立酮的生物利用度高，使治疗效果显著变优。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种奥美拉唑与多潘立酮的组合制剂，更具体地讲，本专利技术涉及一种含有奥美拉唑与多潘立酮的注射剂。
技术介绍
奥美拉唑是一种质子泵抑制剂(PPI)，能阻止各种原因引起的胃酸分泌。PPI进人体内后，作用时间可达24h以上，所以PPI的抑酸强度大，时间长，临床上可有效缓解胃食管反流病的反酸、烧心等症状。现有技术中公开了大量的关于奥美拉唑制剂形式、化合形态等方面的技术。例如，中国专利申请95194038.4公开了一种含有由一层或多层肠溶包衣层包裹的奥美拉唑镁盐的新口服药物制剂以及该制剂的制备方法。奥美拉唑盐虽是一种优良的胃酸抑制剂，但因为其稳定性不好和残留溶剂毒性较大，使其临床应用受到影响。中国专利95111640.1则公开了奥美拉唑盐水合物及其制备方法。这种奥美拉唑盐水合物，稳定性好、纯度高，不含毒性残留溶剂，可用于制备静脉注射用的冻干粉剂和口服制剂，治疗胃溃疡和十二指肠溃疡。中国专利96197132则公开了一种不含有碱性反应化合物的奥美拉唑组合物及其制备方法，该组合物包括一个内芯、中间层和肠溶包衣层，该内芯含有对酸不稳定的奥美拉唑活性成分，并由内核和混合并压制在一起的述活性组分组成，该奥美拉唑活性组分不是碱性盐的形式。本专利的组合物尤其适于口服。中国专利98805564公开了一种口服肠衣药物制剂。其包含一种选自于奥美拉唑、奥美拉唑的碱性盐、(-)-奥美拉唑对映体及(-)-奥美拉唑对映体碱性盐的化合物作为活性组分，以及可有可无的碱反应化合物的芯材。活性组分与可药用的赋形剂如粘合剂、填充剂和/或崩解剂制成混合物，并且在芯材上包有隔离层和肠衣层。本专利利用具有特定浊点的低粘度羟丙基甲基纤维素作为粘合剂和/或隔离层组分。而中国专利99812893也公开了一种肠溶包衣口服药物制剂，其活性组分则选自于奥美拉唑、奥美拉唑的碱性盐、奥美拉唑的一种单一对映体和奥美拉唑单一对映体的碱性盐的化合物，并且制剂中包含核心材料和在所述核心材料上的隔离层和肠溶衣层，其余技术则与中国专利98805564相类似。中国专利98806616公开了奥美拉唑钠盐及其制备方法，即其公开了一种热力学稳定的B型奥美拉唑钠、其制备方法和其药物组合物。多潘立酮是一种多巴胺受体拮抗剂，特异性作用于上消化道，能有效地解除上消化道的动力障碍症状引，特别对反酸、反食、腹胀、嗳气等症状治疗效果较明显。中国专利申请031190421.1提供了一种多潘立酮口崩片制剂，其组成包括药物活性成分、填充剂、矫味剂、崩解剂、润滑剂及助流剂等。该申请的药物活性成分是一种胃动力药；崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素或它们的混合物；矫味剂选自阿司帕坦。而中国专利申请200310100909.6则公开了一种应用超微粉碎和滴丸剂生产工艺技术制成的多潘立酮滴丸，其可以提高崩解溶散速度、溶出速率和溶出度，起效迅速，提高药物稳定性，减少辅料用量，携带和服用方便。现有技术中也有利用多潘立酮与其它的药物活性成分制成复合药剂，来达到某些治疗用途的。例如，中国专利98802318.0则公开了通过给患者施用含有治疗上有效剂量的布洛芬或其盐和治疗上有效剂量的多潘立酮或其盐的药用组合物治疗偏头痛。中国专利申请200410014337.4则公开了一种治疗肠功能紊乱的中药组合物，该组合物中可以包括柴胡、白芍、太子参和甘草等的提取物；还可以增加白术、川芎、茯苓、葛根、钩藤、枳实等药物或其提取物；或增加思密达、多潘立酮等化合物。另外，中国专利申请200410023583.6中公开了一种治疗消化系统溃疡药物组合物，该组合物含有至少一种组胺受体拮抗剂和至少一种质子泵抑制剂，其中组胺受体拮抗剂为西咪替丁、雷尼替丁、拉呋替丁、法莫替丁和罗沙替丁等替丁类化合物或药物，而质子泵抑制剂为泰妥拉唑、奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、潘妥拉唑和依索米拉唑等拉唑类化合物或药物。该组合物可制成颗粒状、片状、胶囊、胶状等，并通过有效抑制胃酸分泌而用于胃及十二指溃疡的预防和治疗。在给药途径方面，尽管口服多潘立酮10到30分钟后即可达到峰值，然而试验研究表明，由于肝的“首过效应”和肠壁的代谢，空腹给药的生物利用度只有13～17％。若由空腹给药改为饭后90分钟给药时，则其生物利用度可由13％增加到23％；而注射给予多潘立酮，其生物利用度大大提高，约为90％。奥美拉唑钠口服给药后，其生物利用度因个体差异相差较大，一般为35～50％，其原因是奥美拉唑钠口服易被酸降解破坏。而注射给药不经肠胃，不会被酸降解破坏，其生物利用度将大大提高。到目前为止，现有技术中尚未见到使用奥美拉唑与多潘立酮的组合制剂，来联合治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、胃食管反流病、功能性消化不良等肠胃疾病，更没有高生物利用度的注射剂型。
技术实现思路
为了解决多潘立酮的首过效应，提高多潘立酮和奥美拉唑的生物利用度，达到更好的治疗效果和缩短疗程，本专利技术提供一种注射给药途径的奥美拉唑钠与多潘立酮的组合制剂，用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、胃食管反流病、功能性消化不良等。本专利技术提供了一种奥美拉唑与多潘立酮的复合注射剂，该复合注射剂可以是冻干粉针(冻干制剂)的形式，也可以是水针的形式。该复合注射剂包括活性组分奥美拉唑、活性组分多潘立酮以及药学上可接受的赋形剂(也可以叫骨架剂)，其中，奥美拉唑与多潘立酮的重量比为4∶1～2∶3。另一方面，本专利技术还提供了治疗上有效剂量的奥美拉唑与治疗上有效剂量的多潘立酮在制备联合治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、胃食管反流病、功能性消化不良等复合注射剂中的用途。在本专利技术的复合注射剂中，为了克服奥美拉唑的溶解性问题，优选的奥美拉唑是奥美拉唑钠、奥美拉唑钾或奥美拉唑盐水合物，其中，奥美拉唑盐水合物的定义见中国专利95111640.1。奥美拉唑钠、奥美拉唑钾或奥美拉唑盐水合物(以下简称奥美拉唑)具有抑酸作用，其为H+-K--ATP酶抑制剂，由一个亚砜根接一个苯眯唑和吡啶环组成，呈弱碱性。pH呈中性或偏碱时，奥美拉唑极稳定，T1/2＝17h；pH＝1时，T1/2＝2min。奥美拉唑以原形进入壁细胞，奥美拉唑极不稳定，被质子化并积聚.进而转化为次磺酰胺(Sutphenamide)，后者与H+-K--ATP酶的硫醇作用，形成酶的抑制复合物而使之失活。次磺酰胺与酶结合紧密，离解慢，可能需要酶的再合成而恢复活性，从而使奥美拉唑具有持久抑制胃酸分泌的作用。在本专利技术的复合注射剂中，多潘立酮是一种强力的具有抗呕吐作用的促动力药，主要作用部位是位于血脑屏障之外的第四脑室底部的化学感受器触发区，罕见有多潘立酮可穿过血脑屏障。多潘立酮也能与DA2受体、特别是胃肠道的多巴胺受体有较强的亲和力。多潘立酮不同于其他的促动力药，无胆碱能活性，并且不受阿托品抑制作用的影响，促动力作用与胃复安相似。在采用本专利技术的奥美拉唑与多潘立酮的复合注射剂来联合治疗胃食管反流病(或胃食道回流疾病)时，奥美拉唑为胃酸泵抑制剂，它通过选择性抑制壁细胞膜中的质子泵H+-K--ATP而阻断酸分泌的最后通道，产生强而持久的抑酸作用。但近年来的研究发现，奥美拉唑治疗后酸性反流减少，餐后反流变为主要是非酸性的，而非酸性反流也可产生烧心症状和(或)损伤食管黏膜。因此仅应用单一抑酸剂治疗反流性食管炎，部分病例不能取得满意疗本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种注射用的含有奥美拉唑钠与多潘立酮的冻干粉针，该冻干粉针包括奥美拉唑、多潘立酮以及药学上可接受的赋形剂，其中，所述的奥美拉唑与所述的多潘立酮的重量比为４∶１～２∶３；所述的奥美拉唑是奥美拉唑钠、奥美拉唑钾或奥美拉唑盐水合物。

【技术特征摘要】
1.一种注射用的含有奥美拉唑钠与多潘立酮的冻干粉针，该冻干粉针包括奥美拉唑、多潘立酮以及药学上可接受的赋形剂，其中，所述的奥美拉唑与所述的多潘立酮的重量比为4∶1～2∶3；所述的奥美拉唑是奥美拉唑钠、奥美拉唑钾或奥美拉唑盐水合物。2.如权利要求1所述的冻干粉针，其特征在于，以重量百分比计，所述的冻干粉针中还含有0.1-2.5％的稳定剂，所述的稳定剂选自于乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸的钠盐、乙二胺四丙酸、乙二胺四丙酸的钠盐、丙二酸、丙二酸的钠盐和/或丁二酸或丁二酸的钠盐。3.如权利要求1所述的冻干粉针，其特征在于，以重量百分比计，所述的冻干粉针中还含有0.3-1.6％的稳定剂，所述的稳定剂选自于乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸的钠盐、丙二酸和/或丙二酸的钠盐。4.如权利要求1-3之一所述的冻干粉针，其特征在于，以重量百分比计，所述的赋形剂占所述冻干粉针的20-70％，而且所述的赋...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘春平，康秋萍，李绍安，李云霞，
申请(专利权)人：张志生，
类型：发明
国别省市：81[中国|广州]