α-1抗胰蛋白酶在制备用于治疗纤维肌痛的药物中的应用制造技术

本发明专利技术基于α－１抗胰蛋白酶在制备用于治疗纤维肌痛的药物中的应用，包括制备任意人体可耐受的给药形式的α－１抗胰蛋白酶治疗浓缩物，α－１抗胰蛋白酶通过纯化人血浆得到或通过重组或转基因技术产生，剂量等于或大于６ｍｇα－１抗胰蛋白酶／ｋｇ体重，持续不同时间期限。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及α-1抗胰蛋白酶(AAT)在制备可以有效治疗纤维肌痛(FM)的药物中的应用。纤维肌痛是特征在于非关节来源的慢性全身性肌肉骨骼痛的临床现象。根据American College of Rheumatology(ACR)的分类标准(Wolfe F等Arthritis Rheum 1990；33160-248)，诊断纤维肌痛的两个基本特征为存在持续3个月以上的全身疼痛和对指压迫异常敏感，其中使用约4kg的力，在18个特定点中至少11个称作″压痛点″。除疼痛外，患者通常存在其它非特异性的症状，包括因劳累而加重的疲劳、晨僵、肿胀感觉和手部晨僵、难以睡眠和/或不能恢复精力的睡眠、无法解释的头痛、对温度改变敏感、焦虑、结肠过敏等。这些症状有助于诊断，但不包括在诊断标准中。此外，按照ACR，存在第二种病症不除外FM诊断。常用的实验室研究和影像研究就FM而言一般是阴性的非特异性的。在对这些患者进行的研究中出现的社会人口统计和临床分布表明她们通常为女性(在80-90％的病例中)，平均年龄在35-60岁，患有疼痛情况的平均时间为6-12年，且经过使其症状得到缓解的治疗失败的病史。尽管这种综合征的发病率(欧洲和北美人口的1.5-3％)和心理和社会花费(都很高)，但是尚无清楚的有关其病因学或其药理学疗法的结论。基于上述现有技术的状态，很显然存在对发现有效治疗纤维肌痛的药物的需求。为了达到该目的，本专利技术者进行了广泛而深入的研究和试验，从而产生了基于α-1抗胰蛋白酶(AAT)在制备可有效治疗纤维肌痛(FM)的药物中的应用的本专利技术。α-1抗胰蛋白酶(AAT)是肝细胞中分泌的糖蛋白且一般以高浓度存在于血清和大部分组织中，其中它起丝氨酸蛋白酶抑制剂的作用。除作为抗蛋白酶活性外，AAT可以具有重要的抗炎生物功能，这是因为它对许多炎性介质和氧化剂基团具有显著的抑制能力(Brantly M.Am J Respir Cell Mol.Biol.，2002；27652-654)。AAT缺乏是一种遗传性疾病，它在30-40岁的成年人生命早期阶段导致慢性阻塞性肺病(COPD)，主要是肺气肿。更为常见的第二种表现为可以影响、新生儿、儿童和成年人的肝病。较不常见的是称作坏死性脂膜炎的皮肤炎性疾病。目前市场上存在治疗性AAT制剂，它们一般从人血浆中得到，已经证实了它们在治疗这种蛋白质缺乏的患者中具有治疗有效性。在本专利技术人进行的研究和试验过程中，令人意外地发现α-1抗胰蛋白酶可以用于制备有效治疗纤维肌痛的药物，从而使得在定期输注含有α-1抗胰蛋白酶(AAT)的药物时，因该病产生的症状完全消失。这一获得的发现更加令人意外，即含有α-1抗胰蛋白酶的药物的新治疗应用在任何方面均不与严格基于对表现为慢性阻塞性肺病(COPD)形式和脂膜炎形式的皮肤炎性疾病的其自身天然缺乏进行补偿的已知AAT应用相关。本专利技术人不希望受限于任何有关含有AAT的新药物表现出它们用于治疗纤维肌痛的方式的假设。在一种非限定方式的假设中，专利技术人认为AAT在控制导致诱发疼痛的骨骼部分的结缔组织中的炎性成分和纤维肌痛导致的生理限制中起重要作用。为了验证通过实验方式确立的新药物的这种作用，本专利技术人对人体进行试验，将其具体内容列在下面的实施例中。实施例实施例1女性患者(患者1)被诊断为患有FM她存在18/18压痛点且满足该疾病的条件，且排除可能存在的与纤维肌痛相似的症状的其它病理情况。该患者开始使用静脉内输注AAT(60mg/kg/周)疗法且在2-3次输注AAT后，令人意外地发现经历了因FM产生的症状受到了逐步控制。而且这种效果在用AAT进行交替(alternative)治疗时也得到了维持。随后她接受仅用于特定时间期限的交替疗法，在那些特定期限之间停止该疗法。在她不接受使用AAT的疗法的过程中，发生与FM相关的症状逐步复发且在中断治疗后3-4周结束时又恢复到基础状态。当再开始使用AAT治疗时，在2-3次输注AAT后，几次出现疼痛、疲劳和压痛点消失。表1表示患者血清中的AAT水平(mg/dl)，分别是基础水平，输注AAT后，和下一次输注前。实施例2女性患者(患者2)被诊断为患有FM她存在13/18压痛点且满足疾病的条件，且排除可能存在的与纤维肌痛相似的症状的其它病理情况。该患者开始使用静脉内输注AAT疗法且如上述病例(实施例1)中所述在2-3次输注AAT后，令人意外地发现因FM产生的症状受到了逐步控制。而且在用AAT进行交替治疗时，这种效果也得到了维持。随后她接受了仅间断地在特定时间期限进行治疗的的交替疗法，即在那些特定期限之间停止该疗法。在该患者不接受使用AAT的疗法的过程中，同样是与FM相关的症状逐步复发。当再开始使用该疗法时，在2-3次输注AAT后，有几次都证实了疼痛、疲劳和压痛点消失。表1表示患者血清中的AAT水平(mg/dl)，分别是基础水平，输注AAT后，和下一次输注前。实施例3女性患者3，自35岁(1984)以来就患有极为严重的FM且她还患有轻度支气管哮喘，但肺功能正常。在详尽研究后，提出了她应接受使用商购AAT和安慰剂的酌情治疗(8剂量产品AAT；和相同数量的安慰剂含有维生素B的生理血清)以便测试该治疗对其FM的作用。在签署试服志愿书后，开始每周使用输注AAT治疗(60mg/kg/周，连续8周)。患者开始在18处均存在压痛点。从治疗开始后，观察到慢性疼痛和疲劳逐步改善且从第4次剂量开始，观察到18个压痛点消失且临床症状显著改善。该患者在开始时不能进行日常生活的基本活动，诸如自己梳洗或穿衣且需要借助于第三者的帮助才能行走等。在第4次输注后，她重新恢复了失去的功能且在给她输入所述产品(2个月)的同时有利的情况得以维持。在第8次剂量后，转而输注安慰剂且在10-12天后，患者全身疼痛重新出现且观察到18/18个压痛点重新出现。用于评价该过程对患者影响的问卷如下健康评价问卷西班牙语版(Esteve-Vives JI Battle-Gualda E，Reig A健康评价调查表西班牙语版可靠、有效和跨越文化等效性。J Rheumato 1993；202115-2122)；FIQ(涉及纤维肌痛对生活质量的影响)；汉密尔顿忧郁量表(有17项)和SCL-90(Derogatis LR，Rickels K，Rock.The SCL-90和MMPIa step inthe validation of a new self-report scale.Br J Psychiatry 1976；128280-289)。表1表示患者血清中的AAT水平(mg/dl)，分别是基础水平，输注AAT后和下一次输注前。表1 患者1、2和3中的每一个均对AAT治疗有反应且纤维肌痛症状例如全身疼痛、疲劳和压痛点缓解或消除。该表中的数据表明给药后24小时时血清AAT水平至少比基础水平增加约8倍；而患者3出现比基础水平增加约5倍。所有3位患者在给药后7天时均表现出血清AAT水平比基础水平增加约100％。由此证实通过本专利技术发现可以使用基于AAT制备的药物有效治疗患有FM的患者。这些患者可能受到软组织慢性炎症过程的侵害。这种炎症过程可能是生物促炎症反应产物(细胞因子、蛋白酶和炎性介质)与抗炎产物(尤其是AAT)之间异本文档来自技高网...

【技术保护点】
α－１抗胰蛋白酶在制备用于治疗纤维肌痛的药物中的应用，其中所述药物包含可以对人体给药的治疗形式的α－１抗胰蛋白酶或其衍生物。

【技术特征摘要】
ES 2004-9-24 2004022821.α-1抗胰蛋白酶在制备用于治疗纤维肌痛的药物中的应用，其中所述药物包含可以对人体给药的治疗形式的α-1抗胰蛋白酶或其衍生物。2.权利要求1的应用，包括以3-31天的周期使用含有足以获得大于或等于6mgα-1抗胰蛋白酶/kg体重剂量的α-1抗胰蛋白酶的血浆或其它治疗形式。3.权利要求1的应用，其中α-1抗胰蛋白酶是从人血浆中纯化的。4.权利要求1的应用，其中通过合成、转基因或重组技术生产α-1抗胰蛋白酶或含有其部分氨基酸序列的分子。5.权利要求1的应用，其特征在于以3-31天的周期使用等于或大于6mgα-1抗胰蛋白酶/kg体重的剂量。6.治疗方法，包括对患有纤维肌痛或有发生纤维肌痛危险的患者以约15-约360mg AAT/kg患者体重给药并在3-31天周期内至少重复给药一次。7.权利要求6的方法，其中AAT的给药剂量是25-60mg/kg/周，或者以按比例的方式，根据预计到下一个剂量的时间间隔进行调整从而施用数倍上述剂量的AAT。8.治疗方法，包括对患有纤维肌痛或有发生纤维肌痛危险的患者给...

【专利技术属性】
技术研发人员：伊格内乔布兰科布兰科，
申请(专利权)人：基立福有限公司，
类型：发明
国别省市：ES[西班牙]