含有多巴胺受体激动剂类药物的长效缓释制剂及其制备工艺制造技术

技术编号:597121 阅读:361 留言:0更新日期:2012-04-11 18:40
治疗帕金森症的长效缓释制剂,包括有效剂量的多巴胺受体激动剂类药物和生物可降解的药用高分子辅料,多巴胺受体类药物在缓释制剂中的重量含量为5-50%,药用高分子辅料在缓释制剂中的重量含量为50-95%。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及多巴胺受体激动剂药物的长效缓释制剂,更具体的、本专利技术涉及多巴胺类药物的注射用缓释微球、植入体和注射用凝胶及其制备方法,以及使用这类类化合物制备用于治疗或辅助治疗与多巴胺受体有关的疾病的方法和治疗帕金森氏类疾病如帕金森病或帕金森综合症(以下统称帕金森症)的长效缓释制剂药物特别是微球的方法。
技术介绍
多巴胺受体激动剂为治疗帕金森症的一类重要药物,目前临床使用的多巴胺受体激动剂有多巴胺激动剂类药物为罗替可丁(rotigotine)、普拉克索(pramipexole)、罗匹尼罗(ropinirole)、培高利特(pergolide)、特麦角脲(terguride)、喹高利特(quinagolide)、卡麦角林(cabergoline)及其它们的衍生物或药用盐;处于临床试验阶段的品种有sumanirole、SLV-308、adrogolide(ABT-431),Dinapsoline和BAM-1110及它们的衍生物或药用盐等。上述药物临床上多采用口服制剂或透皮制剂给药。虽然口服用药方便,但晚期帕金森症患者常常伴随记忆减退,会漏服药物,导致病情恶化;另外、口服给药后浓度波动较大,会导致副作用增加,并出现“开关效应”;胃肠道及肝脏首过效应导致生物利用度降低,如,罗替可丁由于肝首过效应,其口服生物利用度很低,仅为1%-5%,所以不适合于口服剂型。另一方面,普通透皮制剂如软膏、硬膏等透皮吸收存在不足,而且由于透皮吸收影响因素较多,药物吸收常有变动,而且、透皮吸收剂受到皮肤低渗透性的影响,也造成摄入量低,生物利用度低,个体差异大等问题,治疗效果受到限制,尤其对中晚期帕金森病患者,其疗效很受局限。采用非肠道给药如注射给药可以避免首过效应,但是由于罗替可丁、普拉克索等半衰期短,仅有数小时,一日需多次给药。其它的一些药物,虽然半衰期相对长些,但是至少也需要每天或隔天给药,因此也难言有利于向帕金森症患者的给药。因此,希望提供一种多巴胺受体激动剂类药物的长效缓释制剂,最好是不经过口服,而是例如经肌肉或皮下等给药,同时可持续平稳释放药物几周、几个月甚至更长,以最大限度减少帕金森病患者服药的痛苦。CN1531428A(WO2002/015903)公开了一种罗替可丁的贮库型(Depot form)缓释制剂,其中使用了将罗替可丁盐酸盐悬浮于油性溶剂得到的所谓“贮库”,可以将给药间隔延长到1日以上。CN1531428A中虽然也通过引用在先文献EP0625069(CN1090172A)提到了可以制备罗替可丁的微粒或者微胶囊(即本专利技术中的缓释微球)实现缓释,但是对于罗替可丁的微胶囊、缓释微球等的组成、比例等并无任何公开。要实现可以一周、两周甚至一个月乃至更长时间给药一次的长效缓释制剂,不仅要求缓释制剂能够在体内长期稳定地释放药物,使患者在上述给药期间体内能够保持有效的血药浓度,而且还要使该药物注射到体内时不会产生过大的副作用。这就要求制备缓释制剂时不仅要对药物量的使用范围有严格的要求,而且对辅料的使用及其用量的范围也要求很严格。只有这样,才能真正实现一周或两周以上甚至一个月给患者服药一次,并能达到很好的治疗效果。上述CN1531428A和CN1090172A对于多巴胺受体激动剂类药物的缓释制剂和辅料并无任何公开,因此,实际上包括罗替可丁的多巴胺受体激动剂类药物长效缓释制剂(给药间隔长达1周或2周甚至一个月以上)仍然是未知的。本专利技术人等为了实现多巴胺受体激动剂类药物的长效缓释目的进行了深入研究,发现通过采用生物可降解高分子均匀包埋药物而成制成注射用缓释微球、植入体和注射用凝胶等,通过经肌肉或皮下给药,可持续平稳释放药物几周至几个月,同时具有生物利用度高,血药浓度波动小,给药次数大大减少等优点。与传统口服制剂相比,可以减少副作用的产生,降低“开关效应”出现的频率,同时显著提高生物利用度,增加患者用药的依从性,最大程度的发挥该类药物的治疗效果。基于以上发现实现了本专利技术。
技术实现思路
本专利技术的目的就是提供一种多巴胺受体激动剂类药物的长效缓释制剂,具体例如为注射用微球、注射用凝胶和植入体等。本专利技术能够将药物使用频率从一天一次或多次降低至一周、二周、一个月甚至2个月以至更长时间一次,大大减少用药次数,避免了首过效应,提高了药物的生物利用度和治疗效果,从而极大地减轻广大帕金森氏症患者的痛苦,提高其生活质量。上述本专利技术的目的通过以下所述的技术方案可以得到实现。本专利技术的提供一种多巴胺受体激动剂类药物、特别是罗替可丁的长效缓释制剂如注射用微球、注射用凝胶、植入体等,特别是注射用微球。本专利技术的更进一步提供多巴胺受体激动剂类药物的长效缓释制剂对帕金森症患者进行治疗的方法。具体的,本专利技术涉及一种治疗帕金森症的长效缓释制剂,包括有效剂量的多巴胺受体激动剂类药物和生物可降解的药用高分子辅料,其中,多巴胺受体类药物在缓释制剂中的重量含量为5-50%,药用高分子辅料在缓释制剂中的重量含量为50-95%。多巴胺受体激动剂类药物为罗替可丁、普拉克索、罗匹尼罗、培高利特、卡麦角林、特麦角脲、喹高利特、sumanirole、SLV-308、adrogolide(ABT-431),Dinapsoline和BAM-1110及其它们的衍生物或药用盐中的一种、两种或两种以上的组合。生物可降解药用高分子辅料选自聚丙交酯乙交酯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚-3-羟基丁酸酯、聚内酯、聚酸酐、聚羟基丁酸酯羟基戊酸共聚物、聚丙烯葡聚糖、聚乳酸-聚乙二醇和聚羟乙酸-聚乙二醇中的一种、两种或两种以上组合。上述多巴胺受体激动剂类药物的长效缓释制剂,优选为注射用微球、注射用凝胶、植入体等。上述多巴胺受体类药物在缓释制剂中优选是以固体溶液的状态存在。上述长效缓释制剂中,生物可降解药用高分子辅料优选为选自聚丙交酯-乙交酯、聚乳酸、聚己内酯、聚酸酐和聚羟基丁酸酯-羟基戊酸酯共聚物中的一种、两种或两种以上组合。更优选为聚丙交酯-乙交酯、聚乳酸和聚酸酐中的一种、两种或两种以上组合。尤为优选为聚丙交酯-乙交酯,特别是分子量在5000-100000道尔顿之间的聚丙交酯-乙交酯。上述聚丙交酯-乙交酯中,丙交酯和乙交酯聚合比例在95∶5-5∶95,优选75∶25-25∶75。多巴胺受体激动剂类药物中,其药用盐为药物成分和无机酸、有机酸或酸性氨基酸形成的盐。其中,无机酸为盐酸、硫酸、磷酸或硝酸;有机酸为柠檬酸、延胡索酸、马来酸、乙酸、苯甲酸、甲磺酸、萘磺酸或对苯甲磺酸;酸性氨基酸为谷氨酸或天门冬氨酸等。更具体的,普拉克索及其衍生物或药用盐为普拉克索的游离碱或普拉克索的二盐酸盐等;罗匹尼罗及其衍生物或药用盐为罗匹尼罗的游离碱或罗匹尼罗的盐酸盐等;培高利特及其衍生物或药用盐为培高利特的游离碱或培高利特的甲磺酸盐等;卡麦角林及其衍生物或药用盐为卡麦角林的游离碱或卡麦角林的二磷酸盐等;特麦角脲及其衍生物或药用盐为特麦角脲的游离碱或特麦角脲的马来酸盐等;喹高利特及其衍生物或其药用盐为喹高利特的游离碱或喹高利特的盐酸盐等;sumanirole及其衍生物或药用盐为sumanirole的游离碱或sumanirolede的马来酸盐等;SLV-308及衍生物或药用盐为SLV-308的游离碱或SLV-308的盐酸盐等;adrogolide(本文档来自技高网
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【技术保护点】
一种治疗帕金森病的长效缓释制剂,包括多巴胺受体激动剂类药物和生物可降解的药用高分子辅料,其中多巴胺受体类药物在缓释制剂中的重量含量为5-50%,药用高分子辅料在缓释制剂中的重量含量为50-95%。

【技术特征摘要】
CN 2004-9-21 200410077961.91.一种治疗帕金森病的长效缓释制剂,包括多巴胺受体激动剂类药物和生物可降解的药用高分子辅料,其中多巴胺受体类药物在缓释制剂中的重量含量为5-50%,药用高分子辅料在缓释制剂中的重量含量为50-95%。2.权利要求1所述的多巴胺受体激动剂类药物的长效缓释制剂,其中,多巴胺受体激动剂类药物为罗替可丁、普拉克索、罗匹尼罗、培高利特、卡麦角林、特麦角脲、喹高利特、sumanirole、SLV-308、adrogolide(ABT-431),Dinapsoline和BAM-1110及其它们的衍生物或药用盐中的一种、两种或两种以上的组合,3.权利要求1所述的多巴胺受体激动剂类药物的长效缓释制剂,其中,生物可降解药用高分子辅料选自聚丙交酯乙交酯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚-3-羟基丁酸酯、聚内酯、聚酸酐、聚羟基丁酸酯羟基戊酸共聚物、聚丙烯葡聚糖、聚乳酸-聚乙二醇和聚羟乙酸-聚乙二醇中的一种、两种或两种以上的组合。4.权利要求1所述的多巴胺受体激动剂类药物的长效缓释制剂,为注射用微球、注射用凝胶或植入体。5.权利要求1~4任一项所述的多巴胺受体激动剂类药物的长效缓释制剂,其中生物可降解药用高分子辅料选自聚丙交酯-乙交酯、聚乳酸和聚酸酐中的一种、两种或两种以上的组合。6.权利要求1~4任一项所述的多巴胺受体激动剂类药物的长效缓释制剂,为注射用微球,其中药用高分子辅料为聚丙交酯-乙交酯,特别是分子量在5000-100000道尔顿之间的聚丙交酯-乙交酯。7.权利要求6所述的多巴胺受体激动剂类药物的长效缓释制剂,所述聚丙交酯-乙交酯中,丙交酯和乙交酯聚合比例在95∶5-5∶95,优选75∶25-25∶75。8.权利要求1~4任一项所述的多巴胺受体激动剂类药物的长效缓释制剂,为注射用缓释微球,且其粒径在50-200微米之间。9.权利要求1~4任一项所述的多巴胺受体激动剂类药物的长效缓释制剂,为注射用凝胶或者植入体,其中药用高分子辅料为聚乳酸或聚酸酐,特别是分子量范围在2000-1,000,000道尔顿之间的聚乳酸或聚酸酐。10.权利要求1~9任一项所述的多巴胺受体激动剂类药物的长效缓释制剂,其中多巴胺受体激动剂类药物在药用高分子辅料中以固态溶液形式存在。11.权利要求1~10任一项所述的多巴胺受体激动剂类药物的长效缓释制剂,其中多巴胺受体激动剂类药物的药用盐为药物成分和无机酸、有机酸或酸性氨基酸形成的盐。12.权利要求11所述的多巴胺受体激动剂类药物的长效缓释制剂,其中,无机酸为盐酸、硫酸、磷酸或硝酸;有机酸为柠檬酸、延胡索酸、马来酸、乙酸、苯甲酸、甲磺酸、萘磺酸或对苯甲磺酸;酸性氨基酸为谷氨酸或天门冬氨酸。13.权利要求12所述的多巴胺受体激动剂类药物的长效缓释制剂,其中普拉克索及其衍生物或药用盐为普拉克索的游离碱或其二盐酸盐;罗匹尼罗及其衍生物或药用盐为罗匹尼罗的游离碱或其盐酸盐;培高利特及其衍生物或药用盐为培高利特的游离碱或其甲磺酸盐;卡麦角林及其衍生物或药用盐为卡麦角林的游离碱或其二磷酸盐;特麦角脲及其衍生物或药用盐为特麦角脲的游离碱或其马来酸盐;喹高利特及其衍生物或其药用盐为喹高利特的游离碱或其盐酸盐;sumanirole及其衍生物或药用盐为sumanirole的游离碱或其马来酸盐;SLV-308...

【专利技术属性】
技术研发人员:张路平李又欣
申请(专利权)人:山东绿叶制药有限公司
类型:发明
国别省市:37[中国|山东]

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