本发明专利技术公开了一种２－｛４－［［（３，５－二甲基苯胺）羰基］甲基］苯氧基｝－２－甲基丙酸钠的制备方法。本发明专利技术包括酰化、取代、水解、成盐步骤，在酰化反应中采用了本发明专利技术特有的反应介质－羰基咪唑，在取代反应中采用碱催化剂，从而提供了一种易于操作的、产品纯度高、反应时间短、污染少的适合于工业化生产的制备方法。
【技术实现步骤摘要】
,5－二甲基苯胺)羰基]甲基]苯氧基}－2－甲基丙酸钠的方法
本专利技术涉及放疗增敏剂的制备方法，更具体的说是涉及2-{4-甲基]苯氧基}-2-甲基丙酸钠的制备方法。
技术介绍
2-{4-甲基]苯氧基}-2-甲基丙酸钠，通用名efaproxiralsodium，研发代号RSR-13，以下简称efaproxiral，结构式如下所示 efaproxiral是一种降低血红蛋白与氧的结合力以增加肿瘤组织中游离氧的药物，目前作为放疗增敏剂与放射治疗结合正在进行脑癌、非小细胞肺癌和颈部癌临床试验。2000年已在美国、澳大利亚和加拿大进行脑转移III期临床试验。最近，不能手术的非小细胞肺癌II期临床试验取得阳性结果，附加使用该放疗增敏药物对化疗和放疗有很高的辅助效用。efaproxiral的合成没有特殊的要求，在诸多的相关文献报道中，比较有代表性的是美国专利Use of allosteric hemoglobin modifiers in combination with radiationtherapy to treat carcinogenic tumors(专利号US 5705521，公开日1998年1月6日)和PCT专利ALLOSTERIC HEMOGLOBIN MODIFIERS(专利号WO 91/12235，公开日1991年9月17日)，据这些文献中报导，制备efaproxiral可以采用以下的工艺反应路线 这一路线在实际操作中有很大的局限性，主要缺陷表现在通过中间产物酰氯再与二甲基苯胺缩合的过程很难操作，生成大量的三乙胺盐酸盐与原料氧化后的副产物混合成极粘稠的胶状物，严重阻碍了反应的进行，而且后处理难；特别是从其中间体到2-{4-甲基]苯氧基}-2-甲基丙酸的转化过程中副产物很多，质量控制达不到要求，文献报导的总收率仅为48％，而且副产物与最终产物混合在一起，很难分离，这就使得最终产物很难达到药用原料的纯度标准，无法药用；此外，在这一合成路线中，用到了二氯亚砜、三乙胺、氯仿、二甲苯等溶剂，这些溶剂或多或少地对环境有污染，对操作工人的身体有危害。比如，二氯亚砜在反应中会生产氯化氢气体，众所周知，这对生产设备会产生严重的腐蚀作用，也会刺激操作工人的呼吸道；而三乙胺很臭，严重污染环境；氯仿对操作人的肝脏有毒；二甲苯因为沸点高(138℃)，一方面在反应过程中比较难以去除，容易残留在最终产物中，造成成品的纯度偏低，另一方面二甲苯还有致突变性、生殖毒性和致癌性，它气味也很重，所以对操作工人危害大，对环境也有污染。这一工艺的反应时间也比较长，约27小时。所以现有技术中的合成路线不论是从生产成本、产品质量还是从环保及工人健康角度来讲，都不适合于工业上生产使用。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是efaproxiral在合成反应中生成的副产物多、质量难达药用标准、反应时间长、环境污染大、对操作工人身体有危害等问题，从而提供一种易于操作的、产品纯度高、反应时间短、环境污染小、对操作工人无身体危害的适合于工业化生产的制备efaproxiral的方法。本专利技术提供了一种制备efaproxiral的方法，包括酰化、取代、水解、成盐步骤，其中酰化反应为 取代反应为 其中R1、R2、R3、R4分别为碳原子数为1-4的烷基，M为钠、钾。其中酰化反应中的R1、R2分别为碳原子数为2的烷基；其中取代反应中的R3为碳原子数为4的烷基，M为钾。其中取代反应中的R3OM为叔丁醇钾。其中取代反应中的R4为碳原子数为2的烷基。本专利技术在酰化反应中采用了一种本专利技术特有的反应介质--羰基咪唑，其反应所进行溶剂可以选用酯类或酮类溶剂，如乙酸乙酯、乙酸丁酯、丁酮等，以乙酸乙酯为佳。取代反应中所采用的碱催化剂，可以选用醇钾或醇钠。比如说乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾等，反应的收率与所选用的催化剂不同而不同，这是与这些金属的离子半径大小有关，半径越大，与醇负离子的结合度越差，所以消除反应小，收率高，所以优选醇钾作为催化剂，其中更优选叔丁醇钾。取代反应中所采用的溶剂可以是低级脂肪醇，如甲醇、异丙醇、环己醇、乙醇等，以乙醇为佳。本专利技术的水解与成盐反应以常规方式进行。但在水解时，需要控制一个特定的温度范围，比如25-50℃，以30℃左右为佳。在成盐时，需要控制一个适当的pH范围，比如5.0-8.5，但以pH值为6.8左右为佳，可以选用强碱弱酸盐调节pH值，以选择碳酸氢钠为好。本专利技术的整个反应时间约为15时间。本专利技术的改进之处主要在于对现有技术中酰化及取代反应的改进，在酰化反应中，利用羰基咪唑代替二氯亚砜活化羰基，原料氧化副产物极大地减少了，反应为均相反应；在取代反应中，以溴代异丁酸乙酯为原料，以醇钾或醇钠为碱性介质，原料易得，反应条件温和，副反应减少，后处理简洁，质量容易控制。本专利技术采用无毒、无气味对环境污染小、对操作工人无身体危害的溶剂如羰基咪唑、乙酸乙酯等替代毒性大，对环境污染大、对操作工人身体危害大的二氯亚砜、三乙胺、氯仿、二甲苯等溶剂，同时本专利技术所采用的溶剂价格也比现有技术中的溶剂要低许多，这更有利应用于大规格的工业化生产中。用本专利技术的方法制备efaproxiral易于控制与操作，而且其反应路线极其稳定，同时也缩短了生产周期，提高了产率，总收率高达73％。同时产品纯度也大大地得到了提高，最终产物的纯度经检测达99.5％以上，因为本品的服用剂量比较大(临床试验的剂量为75-100mg/kg)，所以纯度低的话，会同时摄入许多副产物，这对人体健康是非常不利的。同时本专利技术也降低了环境污染，确保了操作工人的身体健康。而且降低了生产成本。用本专利技术制备efaproxiral，简化了反应路线，反应周期缩短，产品收率高，总收率高达73％，减少了环境污染，保障了工人的健康，适合于工业化的生产；同时产品纯度均达99.5％以上，适合于药用。具体实施例方式实施例1酰化反应在2000ml三颈瓶中投入4-羟基苯乙酸152克(1mol)，乙酸乙酯1500mL，搅拌下加入165克(1mol)羰基咪唑，后用250ml恒压滴液漏斗缓慢滴加3，5-二甲基苯胺121克(1mol)，反应4小时，停止反应后，冷却1小时，过滤，滤饼用10％(v/v)的盐酸水溶液洗涤三次，再用纯水洗涤两次，母液用水反萃取三次，滤饼50℃常压恒重干燥得产品221克，理论产量255克，产率86.7％。取代反应在2000ml三颈瓶中投入中间体128克(0.5mol)，叔丁醇钾的叔丁醇溶液(12％)1000ml，乙醇500ml，加热，搅拌。回流约15min后开始滴加溴代异丁酸乙酯120克(0.6mol)，回流反应3小时，TLC跟踪反应，反应完全后加入10克活性炭脱色，过滤，滤液减压脱溶剂。水解反应蒸发后的残留物溶解于500ml醇中，冷却至室温，加入1mol/l NaOH 800mL，室温水解过夜，水解反应完全后用2mol/l盐酸调pH3-4，析出晶体，搅拌10min后抽滤，滤饼真空50℃干燥。成盐反应2000mL圆底烧瓶中将干燥过的产物溶解在600-700mL饱和NaHCO3水溶液中。调pH值6-6.8，加热完全溶解后加入活性炭适量脱色15-20min，过滤，母液冷却析晶，滤出晶体，70℃真空干燥12小时，得产品本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备２－｛４－［［（３，５－二甲基苯胺）羰基］甲基］苯氧基｝－２－甲基丙酸钠的方法，结构式如下＊＊＊包括酰化、取代、水解、成盐步骤，其特征是所述的酰化反应为：＊＊＊取代反应为：＊＊＊其中Ｒ ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］分别为碳原子数为１－４的烷基，Ｍ为钠或钾。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：胡祖耀，杨艳春，叶杉，
申请(专利权)人：杭州华东医药集团生物工程研究所有限公司，
类型：发明
国别省市：86[中国|杭州]
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