替加色罗的口服混悬液制造技术

本发明专利技术涉及替加色罗或其可药用盐的口服混悬液。本发明专利技术尤其涉及在饮料如苹果汁中包含粉末的口服混悬液，其中所述的粉末包含有效量的替加色罗或其可药用盐。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及替加色罗或其可药用盐的口服混悬液。本专利技术尤其涉及在饮料如苹果汁中包含粉末的口服混悬液，其中所述粉末包含有效量的替加色罗或其可药用盐。替加色罗(3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基-亚甲基)-N-戊基联氨羰亚胺(carbazimidamide))及其可药用盐(还称为“本专利技术的活性剂”)如马来酸氢盐(hydrogen maleate)或盐酸盐以及它们的制备是已知的，例如从EP505322(引入本文作为参考)中和以商标ZELMAC和ZELNORM获知。本专利技术的活性剂是作为5-HT4受体部分激动剂作用于胃肠系统的5-羟色胺能活性剂，用于预防和治疗胃肠蠕动紊乱，例如肠易激综合症(IBS)、胃食管返流疾病(GERD)、功能性消化不良(FD)、术后肠梗阻(POI)、糖尿病胃轻瘫以及长期便秘。已公开的PCT申请WO 00/10526描述了例如替加色罗的固体口服药物组合物及其在胃肠蠕动紊乱中的用途，包括在提交本申请时在若干国家如美国和澳大利亚是市售形式的替加色罗口服片剂制剂(下文称为“市售替加色罗片剂”或“目前市售的替加色罗片剂)。尽管有上述组合物的成就，但对于服用替加色罗制剂有困难如吞咽固体剂型有困难的患者仍然存在问题。例如，年长或老年患者、精神残障患者、严重受伤患者、术后如接受POI后的患者可能需要替加色罗药物的特殊施用，例如以饮料的形式施用。因此对具有可接受的溶出度、稳定性和均一性的标准的替加色罗液体制剂仍然有市场需求。目前，替加色罗根本没有以液体制剂销售，而仅仅以固体片剂销售。而且，替加色罗仅以6mg片剂销售，在少数几个国家以2mg片剂销售。这两种片剂制剂均没有划痕线。因此，医生不可能直接以6mg或2mg之外的特定剂量施用替加色罗。由于本文所公开的替加色罗口服混悬液是均质的，因而本专利技术允许轻易地分配剂量。此外，压碎的替加色罗片剂与特定水溶液的混合物具有足够的稳定性质。本专利技术在第一方面涉及包含分散形式的混合物和饮料的口服混悬液，其中所述混合物包含有效量的替加色罗或其可药用盐。更优选本专利技术在第一方面涉及包含分散形式的混合物和饮料的口服混悬液，其中所述混合物包含有效量的替加色罗或其可药用盐；所述混悬液的溶出特征是替加色罗在水中30分钟后溶出约80％以上，优选30分钟后溶出约90％以上，更优选5分钟后溶出约80％以上，更优选5分钟后溶出约90％以上。该口服混悬液的pH优选在约2以上，更优选在约3以上。可以按照例如6mg替加色罗和例如约10至约100ml、更优选至约50ml饮料的比例将饮料加入粉末中。优选的替加色罗的可药用盐为马来酸氢盐。就本专利技术的目的而言，饮料定义为适于饮用的任何液体(The Roget’sIIThe New Thesaurus，第3版，1995)。它可以是例如在超市购买到的或从水龙头中获得的任何类型的饮料。饮料可例如是奶、水、苹果汁或橙汁。就本专利技术的目的而言，“分散形式的混合物”可以是粉末、团粒、磨粉(grind)、散剂(pulver)或颗粒。在优选的实施方案中，本专利技术涉及如上所述的口服混悬液，其中所述分散形式的混合物为压碎的片剂。压碎的片剂可以通过将替加色罗片剂、优选目前市售的替加色罗片剂、更优选一片市售替加色罗片剂压碎而获得，例如如下文所述。压碎的片剂应理解为片剂的一部分或多部分，或者一片或多片片剂、优选一片片剂。在另一优选的实施方案中，本专利技术涉及如上所述的口服混悬液，其中饮料具有掩味作用，能克服替加色罗的苦味，例如是苹果汁。在另一方面，本专利技术涉及制备分散形式的混合物(例如如上所述的粉末)的方法，其中所述混合物包含有效量的替加色罗或其可药用盐。该方法包括以下步骤将包含有效量的替加色罗或其可药用盐的片剂包裹在一片铝箔中，并将所述片剂压成分散形式的混合物，例如粉末。口服混悬液优选的制备方法包括以下步骤-从泡罩中取出一片6mg市售替加色罗片剂；-剪下一片约10×10cm的铝箔(食品级)；-将所述片剂置于铝箔片的中心；-将铝箔片对折并将3个开口边折叠，以得到内含片剂的密闭小袋；-将铝制小袋置于平且硬的表面上(例如桌上)；-取一茶匙并用茶匙背面隔着铝箔紧压片剂，直至片剂碎裂成分散形式的混合物；-小心打开铝制小袋，以免分散形式的混合物有任何损失，将该分散形式的混合物倾入饮料如50ml苹果汁中；-用茶匙(或药勺)小心混合1分钟。在另一方面，本专利技术涉及如上所述的口服混悬液，其中所述混合物在水中的溶出特征如下时间(分钟)理论溶出含量的％(均值)5 ＞8015＞8530＞90。本专利技术的口服混悬液可用于掺入其中的具体活性剂的已知适应症。例如，所述口服混悬液可用于预防和治疗胃肠紊乱和肛门节制功能障碍，例如肠易激综合症(IBS)、功能性消化不良(FD)以及胃食管返流疾病(GERD)。替加色罗是已知的。其制备方法以及在预防和治疗胃肠紊乱和肛门节制功能障碍中的治疗用途例如在EP 505322中有描述，该文献引入本文作为参考。有市售剂型供口服施用，例如包含2mg和6mg活性成分的片剂。那些剂型已知有商品Zelmac或Zelnorm(Novartis)，并且已经被引进多个国家，如美国、澳大利亚、南韩和瑞士。所施用的活性剂替加色罗和口服混悬液的精确量取决于多种因素，例如所治疗的病症、预期的治疗持续时间以及活性剂的释放速率。例如，所需的替加色罗的量及其释放速率可根据已知的确定替加色罗的血浆浓度有多长时间维持在对治疗效果而言是可接受的水平上的常规体外及体内技术来确定。以固态制剂如片剂提供给人类患者的剂量(＝替加色罗的有效量)的实例包括对于IBS，0.5至12mg BID(＝每天两次)替加色罗；对于FD，0.5至12mg BID和0.5至6mg TID(＝每天三次)替加色罗；对于GERD，0.2至12mg BID替加色罗，而与体重无关。以下实施例用于说明本专利技术。实施例下列饮料和片剂用于实施例中-水(来自水龙头的饮用水)-苹果汁(Auchan)-橙汁(Tropicana pure premium)-奶(脱脂奶，Auchan)-6mg替加色罗片剂组合物(按照WO 01/0526中实施例3和4方法制备)●替加色罗马来酸盐 8.31mg(6mg碱)●Polyplasdone XL USP/NF 50.00mg●单硬脂酸甘油酯USP/NF 12.50mg●聚氧乙烯聚丙乙烯共聚物 2.50mg●乳糖200目 37.94mg●HPMC 3cPs 6.25mg●聚乙二醇4000 7.50mg●吸附的水 3.00mg●共 128mg-2mg替加色罗片剂组合物(按照WO 01/0526中实施例1和2方法制备)●替加色罗马来酸盐 2.77mg(2mg碱)●Polyplasdone XL USP/NF 36.00mg●单硬脂酸甘油酯USP/NF 9.00mg●聚氧乙烯聚丙乙烯共聚物 1.80mg●乳糖200目 30.53mg●HPMC 3cPs 4.50mg●聚乙二醇4000 5.40mg●吸附的水 2.00mg●共 92mg实施例1本专利技术的口服混悬液的稳定性研究稳定性研究在室温(约20-25℃)和/或5℃(冷藏箱)的贮存条件下进行最多3天。起始点(T0)在制备后进行约1分钟。此外，在室温本文档来自技高网...

【技术保护点】
包含分散形式的混合物和饮料的口服混悬液，其中所述的混合物包含有效量的替加色罗或其可药用盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】GB 2003-3-31 0307440.81.包含分散形式的混合物和饮料的口服混悬液，其中所述的混合物包含有效量的替加色罗或其可药用盐。2.权利要求1的口服混悬液，其溶出特征为在水中30分钟后溶出约80％以上。3.权利要求1的口服混悬液，其中溶出特征为在水中30分钟后溶出约90％以上。4.权利要求1的口服混悬液，其溶出特征为在水中5分钟后溶出约80％以上。5.前述权利要求中任一项的口服混悬液，其中所述的分散形式的混合物为包含有效量的替加色罗或其可药用盐的压碎片剂。6.前述权利要求中任一项的口服混悬液，其中所述的压碎片剂为一片包含有效量的替加色罗的压碎片剂。7.权利要求1至5的口服混悬液，其中所述的压碎片剂是一片包含有效...

【专利技术属性】
技术研发人员：MN比佐特，MT伊威恺，C维茨林，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]