治疗勃起功能障碍的前列腺素组合物制造技术

本发明专利技术提供了用于治疗与糖尿病、前列腺切除术、膀胱前列腺切除术、根治性膀胱切除术、直肠经腹会阴联合切除术、冷冻治疗或放射治疗相关性神经疾病有关的勃起功能障碍的组合物和方法。（*该技术在2024年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗勃起功能障碍的前列腺素组合物的制作方法相关文献本申请要求2003年3月21日提交的美国临时申请号60/456,597的申请为优先权，该申请全文包括在本申请中。
技术介绍
阴茎勃起的神经控制包括海绵体神经中的肾上腺素能神经效应器、胆碱能神经效应器、非肾上腺素能神经效应器以及非胆碱能神经效应器(NANC)系统，这些系统离前列腺囊仅数毫米之差。治疗前列腺癌和膀胱癌的常用方法有，如膀胱前列腺切除术、根治性膀胱切除术、直肠经腹会阴联合切除术、根治性前列腺切除术、冷冻治疗和放射治疗。在美国，这些治疗是导致勃起功能障碍(ED)的一些最常见的原因。这些患者表现出的神经性勃起功能障碍，被认为是由于支配阴茎海绵体的血管平滑肌细胞的海绵体神经遭到损坏所导致。耻骨后前列腺根除术(RPP)是几十年来治疗局限于器官/样本(organ/specimen-confined)的前列腺癌的标准方法，然而手术之后的勃起障碍的发生率在选中的病例中高达90％，伴随着外科技术和经历的不同而影响着结果(Zippe，C.D.，etal.，Management of erectile dysfunctionfollowing radical prostatectomy，Current Urology Reports，2495-503(2001)。年龄也是一个因素。尽管约50-70％的年轻男性经过保留神经的前列腺切除术之后能够重新获得勃起功能，而对于年过70的患者其勃起功能恢复率不足10％(Catalona，W.J.，et al.，Nerve-sparing radicalprostatectomyevaluation of results after 250patients.JUrol 1990；143538-43；discussion 44；Quinlan，D.M.，etal.，Sexual function followingradical prostatectomyinfluence of preservationofneurovascularbundles.J Urol 1991；145998-1002)。因此，大多数男性需要进行勃起障碍治疗以求前列腺切除术之后能够获得性功能。采用真空收缩装置、体内注射血管活性药物以及经尿道的血管扩张剂的有效率报道为50-70％，但难以长期维持，一年后的中断率将近50％。保留神经的RRP是寻求保存勃起功能的技术，使前列腺邻近的海绵体神经束免受损坏。要使术后勃起功能恢复到报道的正常勃起程度，通常需要几个月的时间(Montorsi F，et al.Recovery of spontaneous erectile functionafter nerve-sparing radical retropubic prostatectomy with and withoutearly intracavernous injections of alprostadilresults of aprospective，randomized trial.J Urol.1997；1581408-1410)。外科手术进行时对海绵体神经进行电刺激而引起的阴茎肿胀常被用于外科手术中确定神经位置和评价神经功能。但是，确定海绵体神经位置还没有与术后勃起功能的增加相关联。阴茎的海绵体受到接受来自于脊髓的骶骨副交感核中的神经细胞的突触传输的骨盆神经节中的神经细胞所控制，并将它们的轴突作为海绵体神经的一部分。海绵体神经起源于直肠侧面的骨盆神经丛。这些神经从后外侧抵达位于Denonvilliers’筋膜前的前列腺的顶端、中间部分以及底部，该筋膜位于前列腺的后外侧表面与直肠之间，直肠在骨盆筋膜侧面与前列腺筋膜之间。从海绵体神经的分支伴随着“神经血管丛”中的前列腺动脉和静脉的分支，“神经血管丛”为保留神经的根治性前列腺切除术提供了肉眼可见的标识。海绵体神经穿过骶骨弓下面，然后横穿会阴肌肉和膜状尿道之间的骨盆而抵达各海绵体。海绵体神经较少的分支抵达海绵体和阴茎尿道，并截止于阴茎组织周围的精密网状物中。参见Rehman，J.&Melman的″Normal Anatomy andPhysiology，″pp.1-46in Mulcahy，J.J.，ed.，Male Sexual FunctionAGuide to Clinical Management，Humana Press，Totowa，NJ，2001。产生勃起作用和促进勃起作用的给药方法在LaTorre的美国专利号4,127,118中已公开。该专利公开了治疗男性阳萎的方法，通过在阴茎内注射适宜的血管扩张剂，尤其是肾上腺素阻断剂或平滑肌松弛剂以引起并促进勃起。近来，Voss等的美国专利号4,801,587的专利公开了利用药膏治疗阳萎。该药膏由血管扩张剂罂粟碱、肼酞嗪、硝普纳、苯氧基苯沙明或芬妥胺及促进吸收的载体组成的经皮初级制剂。El-Rashidy的美国专利U.S.Pat.No.5,256,652公开了使用水性局部用血管扩张剂组合物，例如罂粟碱和羟丙基-β-环糊精组成的组合物。前列腺素E1(PGE1)是前列腺烷酸的衍生物，前列腺烷酸是具有20个碳原子的脂质酸，由通式表示 该物质可购得，如购自Chinoin Pharmaceutical and Chemical Works Ltd.(匈牙利，布达佩斯)，其产品名称为″Alprostadil USP，″；或购自Phannacia& Upjohn，其产品名称为″Caverject″。前列腺素E1与α-环糊精混合可以得到Ono Phannaceuticals(日本)的产品alprostatil alfadex，以及注射形式的Schwarz Pharma(德国)的产品″Edex″或″Viradex″。海绵体内注射前列腺素E1或与芬妥胺和/或罂粟碱联合用药是标准的诊断和治疗勃起功能障碍的方法，但是，注射部位的创伤和疼痛降低了患者将海绵体内注射作为一种常规或长期治疗方法的愿望。一种商业可购得的产品形式(MUSE，Vivus，Menlo Park CA)是前列地尔(alprostadil)以小球形式施用，该小球借助敷药器被沉积在尿道中，该敷药器具有长为3.2cm直径为3.5mm的孔洞(Padma-Nathan，H.，et al.，N.Engl.J.Med.，3361-7(1997)，参见图1)。Padma-Nathan等对家庭治疗群进行了研究，32.7％的患者(占给药的10.8％)接受MUSE后抱怨阴茎疼痛，5.1％经受轻微尿道损伤，而接受安慰剂作对照组的上述患者比例分别为3.3％和1.0％。这些副作用的报导频率在随后的研究中各有不同有17-23.6％的患者给予MUSE后感到阴茎疼痛，而给予安慰剂的对照组有1.7％；有4.8％的患者有轻微尿道出血(Peterson，C.A.，et al.，J.Urol.，1591523-1528(1998))。在一项对欧洲人种的研究中，31％MUSE的患者感觉阴茎疼痛或灼烧感，4.8％有尿道出血，有2.9％有严重的睾丸疼痛(Porst，H.，Int.J.Impot.Res.本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种组合物，其包括：占组合物总重量０．００１ｗｔ％－１ｗｔ％的血管活性前列腺素，所述血管活性前列腺素选自前列腺素Ｅ↓［１］、前列腺素Ｅ↓［２］、它们的药学可接受盐、它们的低级烷基酯以及这些物质的混合物；聚合物载体，其选自医药 级别的硅树脂弹性体、可生物降解的聚合物和剪切变稀的聚合物增稠剂；亲脂性成分，其选自Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］脂肪醇、Ｃ↓［８］－Ｃ↓［３０］脂肪酯、液态多元醇及它们的混合物；水；以及缓冲液，该缓冲液使所述组合物的ｐＨ值缓 冲至约３－约７．４的范围。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-3-21 60/456,5971.一种组合物，其包括占组合物总重量0.001wt％-1wt％的血管活性前列腺素，所述血管活性前列腺素选自前列腺素E1、前列腺素E2、它们的药学可接受盐、它们的低级烷基酯以及这些物质的混合物；聚合物载体，其选自医药级别的硅树脂弹性体、可生物降解的聚合物和剪切变稀的聚合物增稠剂；亲脂性成分，其选自C1-C8脂肪醇、C8-C30脂肪酯、液态多元醇及它们的混合物；水；以及缓冲液，该缓冲液使所述组合物的pH值缓冲至约3-约7.4的范围。2.根据权利要求1所述的组合物，其中，血管活性前列腺素为占组合物总重量0.05wt-1wt％的前列腺素E1。3.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述聚合物载体为室温下可流动的可生物降解的聚合物。4.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述聚合物载体为选自聚交酯、丙交酯乙交酯共聚物、聚原酸酯、聚磷腈、聚酐和聚磷酯的可生物降解的聚合物。5.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述聚合物载体为可生物降解的聚合物，其为选自丙交酯乙交酯共聚物-聚乙二醇-丙交酯乙交酯共聚物的共聚物、聚交酯-聚乙二醇-聚交酯的共聚物、聚乙二醇-丙交酯乙交酯共聚物-聚乙二醇的共聚物以及聚乙二醇-聚交酯-聚乙二醇的共聚物的可生物降解的三嵌段共聚物。6.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述聚合物载体为选自剪切变稀的多糖胶和剪切变稀的聚丙烯酸聚合物的剪切变稀的聚合物增稠剂。7.根据权利要求1所述的组合物，其中，液态多元醇为选自聚乙二醇200、聚乙二醇400和聚乙二醇600的聚乙二醇。8.根据权利要求1所述的组合物，其进一步包括促渗剂，所述促渗剂选自(N-取代的氨基)-链烷酸烷基酯、2-(N，N-二取代的氨基)-链烷酸烷基酯、(N-取代的氨基)-链烷醇链烷酸酯、(N，N-二取代的氨基)-链烷醇链烷酸酯、它们的可药用盐及上述物质的混合物。9.根据权利要求1所述的组合物，其进一步包括乳化剂。10.根据权利要求1所述的组合物，其进一步包括芳香剂。11.根据权利要求1所述的组合物，其进一步包括局部用麻醉剂。12.一种促进保留神经的根治性耻骨后前列腺切除术后患者恢复自主性勃起功能的方法，其包括给所需治疗的患者在术后第一年内阴茎口施用一种局部用组合物，该组合物包括组合物总重量的0.001％-1wt％的血管活性前列腺素、剪切变稀的聚合物增稠剂、亲脂性成份、水和缓冲液；其中所述血管前列腺素选自前列腺素E1、前列腺素E2、它们的药学可接受的盐、它们的低级烷基酯以及这些物质的混合物；所述剪切变稀的聚合物增稠剂选自剪切变稀的多糖胶和剪切变稀的聚丙烯酸聚合物；所述亲脂性成分选自C1-C8脂肪醇、C8-C30脂肪酯，液态多元醇及其混合物；所述缓冲液使组合物的pH值被缓冲在约3至约7.4的范围内；根据周期性施用制剂的治疗方案连续施用局部用组合物。13.根据权利要求12所述的方法，其中，所述组合物进一步包括促渗剂，所述促渗剂选自(N-取代的氨基)-链烷酸烷基酯、2-(N，N-二取代的氨基)链烷酸烷基酯、(N-取代氨基)-链烷醇链烷酸酯、(N，N-二取代氨基)-链烷醇链烷酸酯、它们的可药用盐及上述物质的混合物。14.根据权利要求12所述的方法，其进一步包括将药物储库置于与海绵体神经相接触的溶液流动相通的部位，其中所述药物储库包括占组合物总重量0.001wt％-1wt％的血管活性前列腺素和聚合物载体；所述血管活性前列腺素选自前列腺素E1、前列腺素E2、它们的药学可接受盐、它们的低级烷基酯以及这些物质的混合物；所述聚合物载体选自医药级别的硅树脂弹性体和可生物降解的聚合物。15.根据权利要求14所述的方法，其中，所述药物储库在进行前列腺切除术时被放置。16.根据权利要求12所述的方法，其中，所述血管活性前列腺素为组合物总重量的0.05wt-1wt％的前列腺素E1。17.根据权利要求14所述的方法，其中，所述聚合物载体为选自聚交酯、丙交酯乙交酯共聚物、聚原酸酯、聚磷腈、聚酐和聚磷酯的可生物降解的聚合物。18.根据权利要求14所述的方法，其中，所述聚合物载体为可生物降解的聚...

【专利技术属性】
技术研发人员：林桂亭，Y约瑟夫莫，吕明启，郭应禄，
申请(专利权)人：尼克美制药控股有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]