长春瑞滨脂质微球注射液及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种长春瑞滨脂质微球注射液及其制备方法。本发明专利技术把药物长春瑞滨９０％－９８％包裹在脂质微球的油相及油水界面膜中，大大降低了长春瑞滨临床使用的毒性和刺激性，并增强了其抗肿瘤疗效。本制剂作为一种抗肿瘤药物的制剂，注射给药，具有低刺激性、低毒性、高效性。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药
，更具体的说是涉及一种长春瑞滨脂质微球注射液及其制备方法。
技术介绍
随着医药学技术的发展与进步，人类基本上控制了以往主要威胁人类健康的传染病，而诸如肿瘤、心脑血管疾病等非传染性疾病则逐渐成为人类健康的主要敌人。据世界卫生组织1997年度报道，1996年全球58亿人口中因癌症死亡约有630万人，约占总死亡人数的12％，其中近60％死于肺癌、胃癌、乳腺癌、结肠直肠癌、口腔癌、肝癌、宫颈癌及食管癌，是仅次于心血管疾病的第二大死因。从1996年以来全球每年新确诊的肿瘤患者均在1030万人以上，到1999年底全球肿瘤患者总数已逾4000万人。世界卫生组织2001年报道，世界癌症发病率和死亡率比1990年上升了22％，今后20年还将上升大约50％。流行病学研究提示，我国不仅肿瘤死亡率呈明显上升趋势，而且兼有发展中国家和发达国家高发谱并存的特点，近年来我国每年新增肿瘤患者160-170万人，总数估计在450万人左右。因此，抗肿瘤药物的开发是许多药学工作者研究的重中之重。另外，由于多数抗肿瘤药物不良反应严重，在治疗过程中对患者的身心造成很大伤害，因此如何在提高药物疗效的同时，降低药物的刺激性及毒性、从而提高患者生存质量逐渐成为目前抗肿瘤药物研究新的方向与重点。长春瑞滨是一种半合成的长春碱类抗肿瘤新药，抗癌活性高，抗瘤谱广，经国外临床研究，单药或联合用药治疗非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、恶性淋巴瘤等，已显示突出的疗效。但是该药的注射液在临床使用时有较大的刺激性，比如目前临床使用的酒石酸长春瑞滨注射液(法国Pierre Fabre公司的商品名为Navelbine)是高渗性溶液，且其水溶液呈酸性，如局部浓度过高或药液外渗可对输液静脉产生较大的毒性刺激，并可导致静脉炎的发生。有研究其静脉炎发生率47.2％。毒副反应主要是白细胞数下降，总反应率72％。因此目前临床上使用的注射液都要求必须先用生理盐水稀释至50mL，于短时间(6-10分钟)内经静脉输入，然后用250-500mL生理盐水冲洗静脉，且必须确认注射针头在静脉内方可开始注射，一旦药液外漏应立即停止注药，余药另换静脉注入。这无疑对患者带来很多痛苦，对使用上带来很多不便，限制了长春瑞滨在临床上的普遍推广及应用。因此鉴于上述特性，为使长春瑞滨更好地发挥临床疗效，研究和开发新剂型，以新剂型的优势掩盖药物的刺激性，降低药物的毒性以充分发挥长春瑞滨抗肿瘤活性，这无疑将对进一步促进和推广长春瑞滨在临床中的应用具有重要意义。脂肪乳剂作为肠外能量的重要补给方式应用于临床已近半个世纪。1920～1930年间，日本学者曾用蓖麻油为原料、卵磷脂为乳化剂，首先人工合成脂肪乳剂试用于动物；美国50年代推出了以棉花籽油为基础的Lipomul应用于病人但均因严重毒性而未能推广。1964年，美国停止生产和应用脂肪乳剂。但在欧洲，以Wretling为代表的一批学者不懈地研究和应用以大豆油为基础、以卵黄磷脂为乳化剂、以甘油为等张剂的脂肪乳剂Introlipid。1962年，Introlipid在瑞典被正式批准用于临床。1967年，由Hallberg等发表的文章“脂肪乳剂应用于完全静脉营养”全面总结了Introlipid的实验和临床研究，证明它应用于临床是安全、可靠的，并提出了Introlipid临床应用的准则。此文与1968年Dudrick等发表的“长期完全肠外营养下获生长、发育和正氮平衡”一文，被公认为是对肠外营养发展为常规临床应用有重大影响的两篇经典著作。此后20多年，Introlipid在世界各地得到了广泛应用，德、法、日、美等发达国家相继发展了本国的脂肪乳剂。1976年，美国有关当局又批准了脂肪乳剂可在临床常规应用。目前，全世界至少已有20余种脂肪乳剂面市。我国亦于80年代末与瑞典Kabi公司合资，大量生产Introlipid供临床应用。1973年，Solassol等首先介绍了三合一(All-in-one，AIO)溶液的概念，证明脂肪乳剂和所有其它营养液可混合于一个瓶内或袋内，在一定条件和时间内可保持稳定和营养支持效果。此后推广了AIO输液塑料袋，这一简单但又有重大意义的改进大大简化了肠外营养液的配制和输注，为脂肪乳剂的临床广泛应用拓宽了道路。到目前为止，通常的脂肪乳剂是指以脂肪酸甘油酯作为分散相，以蛋黄卵磷脂为乳化剂的水包油型(oilin water，o/w)亚微乳剂。由于脂肪乳剂乳滴的组成及粒径与口服脂肪类食物后在血液内存在的乳糜微粒十分类似，因此通常认为脂肪乳剂的乳滴在人体内的行为同乳糜微粒亦相似。随着对脂肪乳剂的深入研究，其在制药领域也正发挥着越来越重要的作用。脂肪乳剂的特殊的理化特性和低毒性决定了其可以作为脂溶性药物，特别是抗癌药物、麻醉药物及抗炎药物的良好载体。常采用的方法是将药物包裹于脂肪乳剂的脂质核心部分，由于该结构亦类似于微球，因此脂质微球(LipidMicrosphere，LM)的名称也应运而生。一般认为脂质微球是通过将药物溶于脂肪油中，并经磷脂乳化分散于水相后制成，是一种以脂肪油为软基质而被磷脂膜包封的微粒分散体系，平均粒径在200nm左右。LM的结构示意图见附图1。LM具有许多物理化学及生物学上的优点1.是脂溶性药物的良好载体。临床不少药物水溶性差，必须依靠有机溶剂才能发挥作用，而有机溶剂不仅本身有一定毒性，还可能干扰药物效果。2.可有效增加药物的稳定性。含药脂质微球中，有相当一部分药物分布在油相或油水界面膜中，避免了直接与水接触。对于易水解或对pH变化敏感的药物，这种“隔离”起到了增加稳定性的作用。3.LM中药物部分包裹于油相或界面膜中，避免了与体液的直至接触，因而降低了药物自身可能产生的局部及血管刺激性。另外，药物在体内是由油相中缓慢释放，可避免药物在注射用时由于初期浓度过高而引起的不良反应。4.粒径在200nm左右的小微粒能被机体的网状组织系统的吞噬细胞所吞噬而滞留在网状组织系统(如肝脏、肺等)中，具有靶向性，这种特点对于抗肿瘤药物提高药效、降低毒副作用尤为重要。我们将油相与乳化剂层的药物总量定为包裹率，测定方法如下(1)药物总量的测定精密吸取长春瑞滨脂质微球100μL于10mL量瓶中，加入2mL色谱纯乙醚，补加色谱纯甲醇至刻度，混匀，超声10min，0.22μm微孔滤膜过滤，取续滤液，以HPLC法测定，记录峰面积AT。(2)水相中药物含量的测定取长春瑞滨脂质微球4mL，置超速离心机中以46,000rpm(＝approx.10,7000g)离心4h，温度10℃，取下层澄清溶液100μL于10mL量瓶中，以甲醇稀释至刻度，混匀，0.22μm微孔滤膜过滤，取续滤液，以HPLC法测定，记录峰面积Aw。(3)包裹率＝制剂中药物总量-水相中药物量计算公式如下长春瑞滨O-I＝1-长春瑞滨W长春瑞滨W＝(1-W油)*Cw/CT＝(1-W油)*Aw/AT其中长春瑞滨O-I为药物在油相及乳化剂层的分布之和；长春瑞滨W为药物在水相中的分布；Cw为水相中药物浓度； CT为制剂中药物总浓度；W油为制剂中油相的重量百分比。所以，包裹率＝[1-(1-W油)*Cw/CT]*100％＝[1-(1-W油)*Aw/AT]*100％申请号200410065105.1和本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种长春瑞滨脂质微球注射液，其特征在于：该注射液由长春瑞滨、油溶性介质、表面活性剂、油相增溶剂、渗透压调节剂、抗氧剂、金属螯合剂和注射用水所组成；其组成的重量百分比为：长春瑞滨０．００１％～１０％油溶性介质２％～５０％　 　表面活性剂０．２％～１０％渗透压调节剂０．１％～１０％油相增溶剂０．１％～５％抗氧剂０．００１％～２％金属螯合剂０．００１％～２％其余为注射用水。

【技术特征摘要】
1.一种长春瑞滨脂质微球注射液，其特征在于该注射液由长春瑞滨、油溶性介质、表面活性剂、油相增溶剂、渗透压调节剂、抗氧剂、金属螯合剂和注射用水所组成；其组成的重量百分比为长春瑞滨0.001％～10％油溶性介质2％～50％表面活性剂0.2％～10％渗透压调节剂0.1％～10％油相增溶剂0.1％～5％抗氧剂0.001％～2％金属螯合剂0.001％～2％其余为注射用水。2.根据权利要求1所述的一种长春瑞滨脂质微球注射液，其特征在于所述的长春瑞滨是长春瑞滨碱或由长春瑞滨碱与药学上可用的酸反应得到的盐；所述的油溶性介质是矿物油、植物油、动物油、精油或合成油中的一种或其混合物；所述的表面活性剂是磷脂，聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯吐温Tween，普朗尼克poloxamer，油酸钠，油酸，胆酸，去氧胆酸或其混合物；所述渗透压调节剂为甘油，山梨醇，甘露醇，葡萄糖或其混合物；所述油相增溶剂是10-羟基-2-癸烯酸，脱水山梨醇脂肪酸酯Span或其混合物；所述抗氧剂为水溶性抗氧剂亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、抗坏血酸、L-半胱氨酸；油溶性抗氧剂维生素E或其混合物；所述金属螯合剂为乙二胺四乙酸二钠盐EDTA，乙二胺四乙酸钠钙盐或其混合物。3.根据权利要求2所述的一种长春瑞滨脂质微球注射液，其特征在于所述的长春瑞滨是长春瑞滨的酒石酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐；所述油溶性介质中的植物油是红花油，大豆油，玉米油，薏苡仁油，鸦胆子油，蓖麻油，棉籽油，椰子油，棕榈油，中链脂肪酸甘油三酯MCT或其混合物；动物油是牛羊脂，猪油，鱼油，鲸蜡油及其混合物；所述表面活性剂中的磷脂是卵磷脂，豆磷脂或其混合物；所述表面活性剂中的吐温是吐温20，吐温40，吐温60，吐温80，吐温85，或其混合物；所述表面活性剂的普朗尼克是普朗尼克F68；所述油相增溶剂中的脱水山梨醇脂肪酸酯Span是Span20，40，60，80，或者其混合物。4.根据权利要求1、2或3中任一权利要求所述的一种长春瑞滨脂质微球注射液，其特征在于注射液中90％-98％的长春瑞滨被包裹在油相或油水界面膜中。5.根据权利要求4所述的一种长春瑞滨脂质微球注射液，其特征在于该注射液的组成为长春瑞滨0.01％～5％油溶性介质5％～30％表面活性剂0.5％～5％渗透压调节剂0.5％～5％油相增溶剂0.2％～3％抗氧剂0.01％～1％金属螯合剂0.01％～1％其余为注射用水。6.根据权利要求5所述的一种长春瑞滨脂质微球注射液，其特征在于该注射液的组成为长春瑞滨0.05％～1％油溶性介质8％～20％表面活性剂1％～3％渗透压调节剂1％～5％油相增溶剂0.4％～2％抗氧剂0.05％～0.5％金属螯合剂0.02％～0.5％其余为注射用水。7.根据权利要求6所述的一种长春...

【专利技术属性】
技术研发人员：唐星，赵少春，漆新国，
申请(专利权)人：唐星，赵少春，漆新国，
类型：发明
国别省市：89[中国|沈阳]