影响体重减轻的组合物制造技术

公开了包含第一化合物和第二化合物的影响体重减轻的组合物，其中第一化合物是阿片样物质拮抗剂，并且与正常生理条件相比，第二化合物导致黑皮质素３受体（ＭＣ３－Ｒ）或黑皮质素４受体（ＭＣ４－Ｒ）的激动的增加。还公开了影响体重减轻、增加能量消耗、增加个体过饱或抑制个体食欲的方法，所述方法包括鉴定需要其的个体并治疗所述个体以拮抗阿片样物质受体活性并提高α－ＭＳＨ的活性。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】影响体重减轻的组合物的制作方法
技术介绍
专利
本专利技术涉及治疗肥胖症和影响个体中体重减轻的药物组合物和方法。相关领域描述肥胖症是一种以在体内积累过量脂肪来表征的疾病。肥胖症已经被认为是疾病的主要原因之一，并且正在作为全球性问题出现。在普通人群中，肥胖症增加的实例与并发症增加的实例诸如高血压、非-胰岛素依赖型糖尿病、动脉硬化、血脂异常、某些形式的癌症、睡眠呼吸暂停和骨关节炎相关。根据体重指数(BMI)定义了肥胖症。将BMI计算为体重(kg)/[身高(m)]2。按照美国疾病控制和预防中心(CDC)以及世界卫生组织(WHO)(World Health Organization.Physical statusThe use and interpretationof anthropometry.Geneva，SwitzerlandWorld Health Organization 1995.WHOTechnical Report Series)的指导，对于超过20岁的成年人，将BMI分成这些类别之一将低于18.5视为体重不足，将18.5-24.9视为正常，将25.0-29.9视为超重，以及将30.0及以上视为肥胖症。在1994年以前，通常将肥胖症视为心理问题。1994年adipostatic激素瘦蛋白的发现(Zhang等，“Positional cloning of the mouse obese gene andits human homologue，”Nature 1994；372425-432)提出这样的认识，即在某些情况中，肥胖症可能具有生化基础。由这种认识得出的推论是治疗肥胖症可以通过化学方法来实现这一观点。从那以后，许多这样的化学治疗已经进入了市场。这些尝试中最著名的是Fen-Phen，芬氟拉明和芬特明的组合的引入。不幸的是，发现芬氟拉明导致心脏瓣膜并发症，其在一些情况中导致使用者的死亡。从那以后，芬氟拉明退出了市场。已经用其它组合疗法中取得了一些有限的成功，特别是在心理性饮食疾病中。一个这样的实例是Devlin，等，Int.J.Eating Disord.28325-332，2000，其中芬特明和氟西汀的组合在治疗罹患饮食疾病(binge eating disorder)中显示了一些效果。当然，这种疾病仅对于小部分人来说是个问题。除了满足医学肥胖症的严格定义的那些个体外，成年人群中很大一部分是超重。这些超重的个体也将从有效的体重减轻组合物的有效性中获益。因此，在本领域中存在未满足的需要，即提供可以影响体重减轻而不会导致其它的副作用的药物组合物。专利技术简述公开了包含第一化合物和第二化合物的影响体重减轻的组合物，其中第一化合物是阿片样物质拮抗剂，并且与正常生理条件相比，第二化合物导致黑皮质素3受体(MC3-R)或黑皮质素4受体(MC4-R)的激动的增加。还公开了影响体重减轻、增加能量消耗、增加个体过饱或抑制个体食欲的方法，所述方法包括鉴定需要其的个体并治疗所述个体以拮抗阿片样物质受体活性并提高α-MSH活性。优选实施方案详述已知弓状核神经元对广泛排列的激素和养分作出反应，所述激素和养分包括瘦蛋白、胰岛素、性类固醇和葡萄糖。除了可能的运输机制，外周物质可以使这些神经元通过弓状细胞体进入和投射到正中隆起中，所述正中隆起被认为是缺乏血-脑屏障的室周器的区域。Cone等，″The arcuatenucleus as a conduit for diverse signals relevant to energy homeostasis，″Int′lJournal of Obesity(2001)25，Suppl5，S63-S67。外源瘦蛋白的施用在具有瘦蛋白受体的下丘脑和脑干细胞群中激活了许多不同的神经元。弓状核中的瘦蛋白反应性神经元包括在核的中间部分包含神经肽Y(NPY)和野灰蛋白相关肽(AgRP)的那些以及包含前-opio黑皮质素(POMC)及其衍生物的那些，其包括α-促黑激素(α-MSH)，以及可卡因和苯异丙胺相关的转录物(CART)。Saper等，“The need to feedHomeostatic and hedonic control of eating，”Neuron，36199-211(2002).认为通过α-MSH在黑皮质素3和/或4受体(MC3-R，MC4-R)上的作用，弓状核中的瘦蛋白反应性POMC神经元导致厌食和体重减少。MC3-R在下丘脑和边缘系统中的表达水平最高，而MC4-R mRNA实质上在所有主要的脑区域中都表达。经过促甲状腺素释放激素的刺激和交感神经系统的活化，由MC4-R的刺激导致的一些代谢效应是食物吸收减少以及能量消耗的增加。MC4-R基因产物的靶向缺失产生肥胖症、饮食过多、高胰岛素血症以及能量消耗减少。MC3-R的靶向缺失由于减少能量消耗而使肥胖症增加。Korner等，“The emerging science of body weight regulation and itsimpact on obesity treatment，”J.Clin.Invest.111(5)565-570(2003)。因此，α-MSH在中枢神经系统(CNS)中增加的浓度增加了其在MC3-R和/或MC4-R上的作用并导致食欲降低。在释放α-MSH的同时，POMC神经元还释放β-内啡肽。β-内啡肽是一种发现于POMC神经元上的μ-阿片样物质受体(MOP-R)的内源激动剂。MOP-R的刺激减少了α-MSH的释放。这是一种生物反馈机制，其在正常生理条件下控制CNS中的α-MSH的浓度。因此，阿片样物质拮抗剂对MOP-R的封闭将阻断反馈机制，其导致了α-MSH的持续分泌和其在CNS中浓度的增加。弓状核中的第二群神经元强烈地抑制POMC神经元。这些POMC-抑制神经元分泌NPY、神经递质γ-氨基丁酸(GABA)和AgRP。NPY和GABA分别通过NPY Y1受体和GABA受体抑制POMC神经元。因此，NPY和GABA在弓状核中抑制了α-MSH的释放，因此是进食的刺激剂。已知瘦蛋白抑制GABA从NPY末端的释放，所述NPY末端在POMC神经元上形成突触，而生长素释放肽、食欲肽(orexigenic peptide)刺激NPY神经元上的生长素释放肽受体并增加了POMC细胞上的NPY和GABA的分泌，其依次抑制α-MSH的释放。AgRP通过α-MSH在MC4-R上相互作用的拮抗作用来刺激大鼠中的食物吸收。AgRP基因的表达被瘦蛋白所抑制。5-羟色胺，也称作5-羟基色胺或5-HT，激活POMC神经元以分泌α-MSH。然而，5-羟色胺通过特异性转运蛋白的作用被吸收和清除从而使单一5-羟色胺分子具有短效效应。已知选择性的5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRIs)阻止5-羟色胺的吸收并增加其在CNS中的浓度。因此SSRIs还增加α-MSH的分泌和其在CNS中的浓度。多巴胺也增加POMC神经元分泌α-MSH的活性。与5-羟色胺一样，多巴胺也通过作用被吸收和清除从而使单一多巴胺分子具有短期效应。预防或减少多巴胺摄取的多巴胺重摄取抑制剂，还可以增加α-MSH的分泌和其在CNS中的浓度。因此，通过各种机制，诸如本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于影响体重减轻的组合物，其包含第一化合物和第二化合物的，其中所述第一化合物是阿片样物质拮抗剂，并且与正常生理条件相比，第二化合物导致黑皮质素３受体（ＭＣ３－Ｒ）或黑皮质素４受体（ＭＣ４－Ｒ）的激动的增加。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-4-29 60/466,8381.一种用于影响体重减轻的组合物，其包含第一化合物和第二化合物的，其中所述第一化合物是阿片样物质拮抗剂，并且与正常生理条件相比，第二化合物导致黑皮质素3受体(MC3-R)或黑皮质素4受体(MC4-R)的激动的增加。2.权利要求1的组合物，其中所述阿片样物质拮抗剂拮抗选自μ-阿片样物质受体(MOP-R)、κ-阿片样物质受体和δ-阿片样物质受体的阿片样物质受体。3.权利要求1的组合物，其中所述阿片样物质拮抗剂选自由alvimopan、norbinaltorphimine、纳美芬、纳洛酮、纳曲酮、甲基纳曲酮和烯丙吗啡及其药用盐或前药的组成的组中。4.权利要求1的组合物，其中所述第二化合物引发α-促黑激素(α-MSH)的释放。5.权利要求4的组合物，其中所述第二化合物增加下丘脑中胞外5-羟色胺的浓度。6.权利要求5的组合物，其中所述第二化合物选自由选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRI)、5-羟色胺2C激动剂和5-羟色胺1B激动剂组成的组中。7.权利要求6的组合物，其中所述第二化合物选自由氟西汀、氟伏沙明、舍曲林、帕罗西汀、西酞普兰、依他普仑、西布曲明、度洛西汀和文拉法辛及其药用盐或前药组成的组中。8.权利要求1的组合物，其中所述第一化合物是纳曲酮并且所述第二化合物是氟西汀。9.权利要求1的组合物，其中所述第一化合物是纳曲酮并且所述第二化合物是安非他酮。10.一种影响体重减轻的方法，所述方法包括鉴定需要其的个体并且治疗所述个体...

【专利技术属性】
技术研发人员：E韦伯，MA考利，
申请(专利权)人：奥雷西根治疗公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]