一种氨基酸（-）氧氟沙星水溶性盐制造技术

本发明专利技术公开了一种氨基酸（－）氧氟沙星水溶性盐及其制备方法。它改善了（－）氧氟沙星水溶性盐的溶出度和生物利用度，增强了（－）氧氟沙星的抗菌效果。本发明专利技术通过（－）氧氟沙星半水合物（Ｃ１８Ｈ２０ＦＮ３Ｏ４.１／２Ｈ２Ｏ）与氨基酸成水溶性盐，其分子式为：Ｃ１８Ｈ２０ＦＮ３Ｏ４.Ａ.ｎＨ２Ｏ。将左旋氧氟沙星半水合物和门冬氨酸或谷氨酸一起加入水中，得澄明溶液，测得ｐＨ５．０－７．０。将该溶液注入装有９５％乙醇１０升的容器中，析出类白色结晶物质，干燥得淡黄色结晶粉末即为左旋氧氟沙星左旋门冬氨酸盐或左旋氧氟沙星谷氨酸盐，将上述盐类分别与各种药物辅料混合按常规制药方法混合制成各种药物剂型。本发明专利技术扩展了（－）氧氟沙星的应用范围。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药
，确切的说它是一种喹诺酮类抗菌药物(-)氧氟沙星的氨基酸盐及由此盐组成的药物制剂-一种氨基酸(-)氧氟沙星水溶性盐。
技术介绍
左旋氧氟沙星(L-ofloxacin)是第三代喹诺酮类抗菌药物，在体外对葡萄球菌、链球菌(包括肠球菌)、肺炎链球菌、淋球菌、大肠杆菌、枸椽酸杆菌、志贺杆菌、肺炎克雷白杆菌、肠杆菌属、沙雷杆菌属、变形杆菌、流感嗜血杆菌、不支杆菌、螺旋杆菌等均有较好的抗菌作用，对绿脓杆菌和沙眼衣原体也有一定的抑制作用。可用于由敏感细菌引起的呼吸道、咽喉、扁桃体、泌尿道、皮肤及软组织、胆囊及胆管、中耳、鼻窦、泪囊、肠道等部位的急、慢性感染。左旋氧氟沙星在水中溶解度很小，难以满足临床需要，目前应用的主要是其无机酸如盐酸盐等，有机酸盐如乳酸盐、甲磺酸盐等。氨基酸如(-)门冬氨酸在水中微溶，当其与一些有机弱碱类药物成盐后可以使其溶解度增大数十倍至数千倍，使这此弱碱类药物可以很容易制成液体制剂如注射剂、口服液等，同时可增加口服固体剂型的溶出度和生物利用度，甚至可以增强此抗菌药物的抗菌效果。目前喹诺酮类药物中已有洛美沙星和氟罗沙星制成了门冬氨酸盐用于临床，而且已证明其临床作用与由其它酸类制备的盐的效果相当或胜出。因此通过将(-)氧氟沙星与(-)门冬氨酸作用制备其盐，可有效的扩展(-)氧氟沙星的应用范围，同时也可以增强(-)氧氟沙星的抑菌效果。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种氨基酸(-)氧氟沙星水溶性盐。其特点是可用于制备注射液和冻干针剂，也可用于制备其他的用于口服或局部给药的制剂。扩展了(-)氧氟沙星的应用范围，同时也可以增强(-)氧氟沙星的抑菌效果。左氧氟沙星为氟嗪酸，在其结构中有三个氮原子，因此其显较弱的碱性，而门冬氨酸为弱酸性的氨基酸，可以与左氧氟沙星形成水溶性盐水溶性盐。用(-)氧氟沙星与氨基酸制成的水溶性盐，其结构式为C18H20FN3O4·A·nH2O。所述氨基酸(A)可以是左旋门冬氨酸，谷氨酸，甘氨酸，丙氨酸，丝氨酸，半胱氨酸，蛋氨酸，缬氨酸，亮氨酸，门冬酰胺，谷氨酰胺，苯丙氨酸，洛氨酸，色氨酸等酸性氨基酸。所述氨基酸(-)氧氟沙星水溶性盐，可以含有结晶水，也可以不含，即n＝0-3.所述氨基酸(-)氧氟沙星水溶性盐，作为抗菌剂加适当医药用辅料制成的口服剂，注射剂，滴眼剂，膏剂及栓剂。药用制剂中氨基酸也可以是(-)氧氟沙星制剂配制时加入。所述氨基酸(-)氧氟沙星水溶性盐制成的抗菌剂供人用及动物应用。本专利技术的技术要点在于以(-)氧氟沙星半水合物(C18H20FN3O4·1/2H2O)和酸性氨基酸为原料，在室温条件下采用化学方法制备水溶性盐，即氨基酸(-)氧氟沙星。其分子式通式为C18H20FN3O4·A·nH2O。本专利技术的制备工艺如下左旋氧氟沙星门冬氨酸盐和谷氨酸盐的制备将左旋氧氟沙星半水合物和门冬氨酸或谷氨酸一起加入水中，得澄明溶液，测得pH5.0-7.0。将该溶液注入装有95％乙醇10升的容器中，析出类白色结晶物质，干燥得淡黄色结晶粉末即为左旋氧氟沙星左旋门冬氨酸盐或左旋氧氟沙星谷氨酸盐，将上述盐类分别与各种药物辅料混合按常规制药方法混合制成各种药物剂型。本专利技术的优点在于本专利技术提高了(-)氧氟沙星的溶解度，使其可以制成液体制剂，并可增加口服固体剂型的溶出度和生物利用度，扩展了(-)氧氟沙星的应用范围，同时也增强了(-)氧氟沙星的抑菌效果。并且制备过程简便易行。附图说明图1为(-)氧氟沙星于(-)门冬氨酸物理混合物的图谱图2为(-)氧氟沙星(-)门冬氨酸盐的图谱具体实施例方式下面举几个实施例，实施例只起解释说明的作用，并不是本专利中保护的全部实施例1左旋氧氟沙星门冬氨酸盐的制备原料(-)氧氟沙星半水合物 370g(-)门冬氨酸 133g纯水2L95％乙醇10L制备方法将(-)氧氟沙星半水合物(370克)和(-)门冬氨酸(133克)一起加入水中，得澄明溶液，测得pH5.0-7.0。将该溶液注入装有95％乙醇(10升)的容器中，析出类白色结晶物质，干燥得淡黄色结晶粉末即为(-)氧氟沙星(-)门冬氨酸盐，产物收率约70％。(-)氧氟沙星(-)门冬氨酸盐的确认和分析1.溶解度比较(-)氧氟沙星(-)门冬氨酸盐在水中极易溶解(1克(-)氧氟沙星门冬氨酸盐可溶解在大于0.5毫升且小于1毫升纯水中)；而其原料(-)氧氟沙星和(-)门冬氨酸在水中分别成微溶(1克(-)氧氟沙星半水合物需在大于250毫升的纯水中溶解)。2.红外光谱鉴别由红外光谱图上羧基氢及氨基氢化学位移及振动强度的变化情况可以判断(-)氧氟沙星(-)门冬氨酸盐的生成(见说明书附图，图1为(-)氧氟沙星于(-)门冬氨酸物理混合物的图谱，图2为(-)氧氟沙星(-)门冬氨酸盐的图谱)。实施例2(-)氧氟沙星(-)谷氨酸盐的制备原料(-)氧氟沙星半水合物 370g(-)谷氨酸 147g纯水2L95％乙醇10L制备方法将(-)氧氟沙星半水合物(370克)和(-)谷氨酸(133克)一起加入水中，得澄明溶液，测得pH5.0-7.0。将该溶液注入装有95％乙醇(10升)的容器中，析出类白色结晶物质，干燥得淡黄色结晶粉末即为(-)氧氟沙星(-)谷氨酸盐，产物收率约70％。实施例3片剂的处方(-)氧氟沙星(-)门冬氨酸盐 140g微晶纤维素30g淀粉 60gHPMC 10g硬脂酸镁 5g制成 1000片制备方法取处方量的(-)氧氟沙星(-)门冬氨酸盐与微晶纤维素及1/2处方量的淀粉混匀，加1％HPMC溶液制软材，16目筛制粒，70℃干燥6小时，加入剩余的淀粉及硬脂酸镁，混匀，压片，即得。实施例4胶囊的处方(-)氧氟沙星(-)门冬氨酸盐 70gCMC-Na10gMCC 10g乳糖 60g制成胶囊 1000粒制备方法取处方量的(-)氧氟沙星(-)门冬氨酸盐、CMC-Na、MCC、乳糖过80目筛混合均匀，用50％的乙醇制软才，经16目筛制粒，于70℃干燥4小时，经20目整粒，装入2号胶囊，即得。实施例5糖浆剂的处方(-)氧氟沙星(-)门冬氨酸盐 27g蔗糖 200g阿斯巴坦 4g 香精 1ml加水至 1000ml制备方法取取处方量蔗糖、阿斯巴坦加水溶解，趁热过滤，冷却至室温，另取处方量(-)氧氟沙星(-)门冬氨酸盐加水溶解后，与前述溶液混匀，灭菌，加入香精，分装，即得。实施例6水针剂的处方(-)门冬氨酸(-)氧氟沙星 68g注射用水加至 1000ml制备方法取处方量(-)氧氟沙星(-)门冬氨酸盐加水溶解后，加针用活性炭，50℃搅拌15～30min，过滤除炭，过0.22μm微孔滤膜，分装，灭菌，即得。实施例7水针剂的处方(-)氧氟沙星半水合物 50g(-)门冬氨酸 18g注射用水加至 1000ml制备方法将处方量(-)氧氟沙星和(-)门冬氨酸在注射用水中成澄清透明溶液，并加注射用水至1000ml，加针用活性炭，50℃搅拌15～30min，过滤除炭，过0.22μm微孔滤膜，分装，灭菌，即得。实施例8冻干针剂的处方(-)氧氟沙星半水合物 50g(-)门冬氨酸 18g注射用水加至 1000ml制备方法将处方量(-)氧氟沙星和(-)门冬氨酸在注射用水中成澄清透明溶液，并加注射用水至1000ml，加针用活本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种氨基酸（－）氧氟沙星水溶性盐，其特征在于：所述水溶性盐是用（－）氧氟沙星与氨基酸制成的水溶性盐，其结构式为Ｃ↓［１８］Ｈ↓［２０］ＦＮ↓［３］Ｏ↓［４］.Ａ.ｎＨ↓［２］Ｏ。

【技术特征摘要】
1.一种氨基酸(-)氧氟沙星水溶性盐，其特征在于所述水溶性盐是用(-)氧氟沙星与氨基酸制成的水溶性盐，其结构式为C18H20FN3O4·A·nH2O。2.根据权利要求1所述氨基酸(-)氧氟沙星水溶性盐，其特征在于所述氨基酸(A)可以是左旋门冬氨酸，谷氨酸，甘氨酸，丙氨酸，丝氨酸，半胱氨酸，蛋氨酸，缬氨酸，亮氨酸，门冬酰胺，谷氨酰胺，苯丙氨酸，洛氨酸，色氨酸等酸性氨基酸。3.根据权利要求2所述氨基酸(-)氧氟沙星水溶性盐，其特征在于所述氨基酸(-)氧氟沙星水溶性盐，可以含有结晶水，也可以不含，即n＝0-3。4.根据权利要求3所述氨基酸(-)氧氟沙星水溶性盐，其特征在于所述氨基酸(-)氧氟沙星水溶性盐，作为抗菌...

【专利技术属性】
技术研发人员：王东凯，宋涛，徐飒，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：89[中国|沈阳]