治疗和/或预防非病毒性上皮损伤制造技术

本发明专利技术提供了磷酸盐转运蛋白活性抑制剂用于制备预防和／或治疗上皮的非病毒性损伤，或由这种损伤导致或表征的疾病的药物的应用。所述磷酸盐转运蛋白活性抑制剂可以任选地是膦酰基－羧酸，或这种酸的药用衍生物。本发明专利技术还提供使用这些抑制剂，酸和衍生物进行治疗的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及治疗和/或预防非病毒性上皮损伤的药物。本专利技术还提供治疗和/或预防非病毒性上皮损伤的方法。在整个身体都发现了上皮层，其中它们执行许多作用，包括机械保护和与例如体内稳态或食物吸收关联的活性转运。上皮组织的实例包括皮肤的表皮(诸如头皮)和消化系统、肺和血管的内层。上皮频繁地受到削弱上皮正常功能的非病毒性的损伤。这种非-病毒损伤可以由广泛范围的方式所引起，所述方式包括通过机械伤害，通过感染试剂诸如细菌和真菌的作用，通过细胞毒性化学试剂，或通过其它损伤源，诸如辐射损伤。通常，上皮组织共享许多共同的特点。例如，以前在胃肠上皮上进行的研究已经证明了是其它上皮中的损伤反应和再生过程的良好指示物(Potten，C.S.(1991).Regeneration in epithelial proliferative units asexemplified by small intestinal crypts.Ciba Found Symp 160，54-71；discussion 71-56)。非病毒损伤的效应变化，并且取决于损伤的上皮层的性质。例如，消化系统的损伤可以导致疾病诸如腹泻、粘膜炎和结肠炎，而头皮的上皮损伤可以导致毛发损失(脱发症)。癌症疗法诸如化学疗法和放射线疗法代表了损伤上皮的常见原因。由于这些医源性疾病作为选择性治疗的结果而发生，它们特别地代表被设计为预防或治疗(i)上皮损伤和/或(ii)由这种损伤导致或表征的疾病的疗法的合适的靶目标。而且，能改善上皮损伤的这些疗法适合于治疗由未计划地或意外地暴露于有害刺激而损伤的上皮组织。目前，可获得的用于预防和/或治疗非病毒性上皮损伤和由这种损伤导致或表征的疾病的药物是有限的。因此，认可开发合适的新药物的需要。按照本专利技术第一方面，提供磷酸盐转运蛋白活性的抑制剂用于制备药物的应用，所述药物用于预防和/或治疗非病毒性的上皮损伤，或由这种损伤导致或表征的疾病。需要无机磷酸盐作为许多细胞作用，即细胞代谢、信号转导、脂质合成和酶活性的调节的关键细胞养分(Kavanaugh M.P.，Miller，D.G，ZhangW，Law，W.，Kozak，S.L.，Kabat，D.，和Miller，A.D.(1994).Cell-surfacereceptors for gibbon ape leukemia virus and amphotropic murine retrovirus areinducible sodium-dependent phosphate symporters.Proc.Natl.Acad.Sci.USA91，7071-7075.)。无机磷酸盐可以通过被动作用和通过经由磷酸盐转运蛋白的载体介导的过程进入细胞。磷酸盐体内稳态的紊乱可以影响许多细胞过程的功能并且因此磷酸盐转运蛋白的作用已经成为一些最近研究的目标。(Bottger，P.，和Pedersen，L.(2002).Two highly conserved glutamateresidues critical for type III sodium-dependent phosphate transport revealed byuncoupling transport function from retroviral receptor function.J Biol Chem277，42741-42747)。本专利技术基于发现可以将包含磷酸盐转运蛋白活性抑制剂的药物的施用用于预防和/或治疗非病毒性上皮损伤，和/或预防和/或治疗由非病毒性上皮损伤引起或表征的疾病。可以将按照本专利技术的治疗预防性地用于预防非病毒性的上皮损伤，或由这种损伤导致或表征的疾病，或作为对现存的非病毒性上皮损伤或由这种损伤导致或表征的疾病治疗。例如，当个体接触已知会诱导上皮损伤的试剂诸如许多化疗试剂时，按照本专利技术的治疗可以有利地在诱导损伤的试剂之前或同时进行施用，并且优选地与诱导损伤的试剂结合施用。可以通过已建立的测定诸如磷酸盐吸收测定来评价抑制磷酸盐转运蛋白活性的试剂的能力。Kavanaugh及其同事描述了一种这样的测试实例(Kavanaugh，M.P.，Miller，D.G.，Zhang，W.，Law，W.，Kozak，S.L.，Kabrt，D.，和Miller，A.D.(1994).Cell-surface receptors for gibbon ape leukemiavirus and amphotropic murine retrovirus are inducible sodium-dependentphosphate symporters.Proc.Natl.Acad.Sci.USA91，7071-7075)。简言之，与包括一部分放射性磷酸盐的一类已知磷酸盐浓缩物(concentrations)一起培养合适的细胞系。在37℃培养固定时间诸如20分钟后，将细胞用磷酸缓冲盐溶液洗涤并用闪烁光谱学确定放射性磷酸盐吸收的程度。磷酸盐转运蛋白活性的抑制剂优选钠依赖型磷酸盐转运蛋白活性抑制剂，并且更优选钠依赖型磷酸盐转运蛋白活性特异性抑制剂。有四组已知的钠-磷酸盐共转运蛋白I型、IIa型、IIb型(大多数局限于肾)和III型转运蛋白(其具有更普遍的组织表达模式)。预期III型转运蛋白具有10个跨膜结构域，其中靠近每个分子中心的大亲水性结构域被认为是转运蛋白的形成孔的区域。预期I型和II型组成员仅具有6-8个具有中心孔区域的这种跨膜区域。III型转运蛋白与I型和II型组共有少于20％的氨基酸同一性。(描述于Fernandes，I.，Beliveau，R.，Friedlander，G.，和Silve，C.(1999).NaPO(4)cotransport type III(PiTl)expression in humanembryonic kidney cells and regulation by PTH.Am J Physiol 277，F543-551)。III型组包括磷酸盐转运蛋白Pit1(也称为长臂猿白血病病毒受体或Glvr1)和Pit2(也称为鼠双嗜性逆转录病毒受体或Glvr2或Ram2)(Kavanaugh，M.P.，Miller，D.G.，Zhang，W.，Law，W.，Kozak，S.L.，Kabat，D.，和Miller，A.D.(1994).Cell-surface receptors for gibbon apeleukemia virus and amphotropic murine retrovirus are induciblesodium-dependent phosphate symporters.Proc Natl Acad Sci USA91，7071-7075.Olah，Z.，Lehel，C.，Anderson，W.B.，Eiden，M.V.，和Wilson，C.A.(1994).The cellular receptor for gibbon ape leukemia virus is a novelhigh affinity sodium-dependent phospha本文档来自技高网...

【技术保护点】
磷酸盐转运蛋白活性抑制剂用于制备预防和／或治疗上皮的非病毒性损伤，或由这种损伤导致或表征的疾病的药物中的应用。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】GB 2003-3-14 0305837.7;GB 2003-3-14 0305835.11.磷酸盐转运蛋白活性抑制剂用于制备预防和/或治疗上皮的非病毒性损伤，或由这种损伤导致或表征的疾病的药物中的应用。2.按照权利要求1的应用，其中所述磷酸盐转运蛋白活性抑制剂是膦酰基-羧酸，或其药用衍生物。3.按照权利要求2的应用，其中所述膦酰基-羧酸是式R1R2P(O)-Ln-CO2H，或其盐或酯，其中n是0或1，R1和R2是相同的或不同的，并且每个是羟基或酯残基；并且L是具有1-8个碳原子的烃基。4.按照权利要求3的应用，其中所述膦酰基-羧酸是膦酰基甲酸或膦酰基乙酸。5.按照权利要求2-4任一项的应用，其中所述药用衍生物是所述酸的盐或酯。6.按照权利要求4的应用，其中所述药用衍生物是膦酰基乙酸或膦酰基甲酸的碱金属盐。7.按照权利要求6的应用，其中所述碱金属盐是钠盐。8.按照权利要求7的应用，其中所述钠盐是三钠盐。9.按照权利要求8的应用，其中所述三钠盐是膦酰基甲酸三钠盐。10.按照权利要求2-4任一项的应用，其中所述衍生物是胺或季铵盐。11.按照权利要求1的应用，其中所述磷酸盐转运蛋白活性抑制剂是phosphatonin。12.按照权利要求11的应用，其中phosphatonin是成纤维细胞生长因子23(FGF23)。13.按照权利要求11的应用，其中phosphatonin是卷曲-相关蛋白4(FPF4)。14.按照前述权利要求任一项的应用，其中所述磷酸盐转运蛋白活性抑制剂是钠-依赖型磷酸盐转运蛋白活性抑制剂。15.按照权利要求14的应用，其中所述磷酸盐转运蛋白活性抑制剂是III型钠依赖型磷酸盐转运蛋白活性抑制剂。16.按照前述权利要求任一项的应用，其中所述损伤针对上皮的产克隆干细胞。17.按照前述权利要求任一项的应用，其中所述上皮是消化上皮。18.按照权利要求17的应用，其中所述损伤出现于疾病中，所述疾病选自包含下列的组粘膜炎、腹泻、结肠炎、溃疡、外科手术或意外损伤以及反应性疾病诸如炎性肠疾病。19.按照权利要求1-16任一项的应用，其中所述上皮是头皮的上皮。20.按照前...

【专利技术属性】
技术研发人员：G布雷迪，
申请(专利权)人：艾皮斯托姆有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]