多取代黄烷并噻二唑啉类化合物及制备方法和用途技术

本发明专利技术提供多取代黄烷并噻二唑啉类化合物，制备方法是以取代的邻羟基苯乙酮和芳醛为原料，经缩合和环合两步后得到黄烷酮类化合物Ⅲ，所得的黄烷酮类化合物与取代苯肼缩合后得到取代的黄烷酮－４－苯腙Ⅳ和Ⅴ，苯腙与二氯亚砜环合再经醇处理后得到多取代的黄烷并噻二唑啉类化合物Ⅵ和Ⅶ，化合物Ⅵ再经还原酰化后可得另一类黄烷并噻二唑啉类化合物Ⅷ。本发明专利技术提供的多取代黄烷并噻二唑啉类化合物对多种肿瘤细胞株有抑制增殖作用，对肿瘤细胞有体外抑制作用，其抗肿瘤活性大于母体化合物黄烷酮，具有体内抗肿瘤活性，可在制备抗肿瘤药物中的应用。结构通式如上式，其中Ａ环可为无取代，单取代或多取代，Ｒ↑［１］为Ｈ、Ｃｌ、ＣＨ↓［３］Ｏ－、ＣＨ↓［３］－；Ｂ环可为无取代，单取代或多取代，Ｒ↑［２］为Ｈ、Ｃｌ、ＣＨ↓［３］Ｏ－、ＣＨ↓［３］－、－ＯＣＨ↓［２］Ｏ－；Ｒ↑［３］为ＮＯ↓［２］－、ＣＨ↓［３］ＳＯ↓［２］－、ＣＨ↓［３］ＣＯＮＨ－；Ｒ↑［４］为ＣＨ↓［３］－、ＣＨ↓［３］ＣＨ↓［２］－、ＣＨ↓［３］ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－、（ＣＨ↓［３］）↓［２］ＣＨ－。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术属有机化合物的合成方法，涉及噻二唑啉衍生物的合成方法，尤其涉及多取代黄烷并噻二唑啉类化合物及制备方法，以及在制备抗肿瘤药物中的应用。
技术介绍
黄烷酮衍生物具有抗肿瘤作用。2001年C.Pouget等报道了一系列具有抗肿瘤作用的黄烷酮衍生物，其中7-甲氧基黄烷酮，5-甲氧基黄烷酮和5，7-二甲氧基黄烷酮对乳腺癌细胞MCF-7有效，其IC50值分别为35.7，35.7和36.0μM。该文所提供的黄烷酮衍生物的结构是较为常见的，芳环上无取代或只有含氧功能基(羟基和甲氧基)取代，同时作者仅对这些化合物进行了初步的活性和构效关系的探讨，但是对其抗肿瘤作用的机制未作进一步的深入研究。2002年C.T.T.Blatt等报道一系列的天然黄烷酮类化合物对多种肿瘤细胞株亦具有抑制作用，其中化合物(-)-Isoglabrachromene对KB肿瘤细胞株的IC50值仅为1.8μM。2005年C.H.Park等人报道了黄烷酮具有抑制胃癌细胞AGS增殖的作用，并发现分子机制为抑制Tcf活性。此外，很多含噻二唑片段的化合物具有抗肿瘤毒性。2003年Z.Zhang等人报道了4，5-二胺基噻二唑衍生物具有抗增殖作用，其中作用最强的化合物4-胺基羰基-5-苯胺基1，2，3-噻二唑的IC50值仅为1μM。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供多取代黄烷并噻二唑啉类化合物，是含有噻二唑啉环的黄烷酮衍生物2-芳基黄烷[4，3-d]-Δ1，9b-1，2，3-噻二唑啉类化合物，具有以下结构通式 其中A环可为无取代，单取代或多取代，R1为H、Cl、CH3O-、CH3-；B环可为无取代，单取代或多取代，R2为H、Cl、CH3O-、CH3-、-OCH2O-；R3为NO2-、CH3SO2-、CH3CONH-；R4为CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、(CH3)2CH-；本专利技术的另一个目的是提供多取代黄烷并噻二唑啉类化合物(2-芳基黄烷[4，3-d]-Δ1，9b-1，2，3-噻二唑啉类化合物)的制备方法，通过以下步骤实现本专利技术的合成路线 (1)上述反应式是用于制备目标化合物VI(2-(4-硝基-2-氯苯基)-3a，4-二烷氧基黄烷[4，3-d]-Δ1，9b-1，2，3-噻二唑啉)(R3＝NO2)，目标化合物VII(2-(4-甲砜基-2-氯苯基)-3a，4-二烷氧基黄烷[4，3-d]-Δ1，9b-1，2，3-噻二唑啉)(R3＝SO2CH3)和目标化合物VIII(2-(4-乙酰胺基-2-氯苯基)-3a，4-二烷氧基黄烷[4，3-d]-Δ1，9b-1，2，3-噻二唑啉)(R3＝NHCOCH3)的反应式。其中化合物Ia(2-羟基苯乙酮)(R1′＝H)可直接购买，化合物Ib(2-羟基-4-甲氧基苯乙酮)(R1′＝4-甲氧基)和化合物Ic(2-羟基-4，6-二甲氧基)(R1′＝4，6-二甲氧基)可按文献方法(K.C.Gulatiet al，Org Synth，Coll.Vol.II，522&K.Y.T.Juntend et al，EP0292576)制得，化合物II(查耳酮类化合物)和化合物III(黄烷酮类化合物)可按文献方法(Xiaoyong Bu et al，Synthesis，1997，11，1246-1248)制得。(2)化合物III(黄烷酮类化合物)在质子性溶剂中，在醋酸存在下与对硝基苯肼或对甲砜基苯肼缩合得到相应的化合物IV(黄烷酮-4-硝基苯腙类化合物)或化合物V(黄烷酮-4-甲砜基苯腙类化合物)，所用的质子性溶剂为甲醇，乙醇等，反应温度一般在30-80℃，得到的产物可直接用于下一步反应。(3)化合物IV(黄烷酮-4-硝基苯腙类化合物)或化合物V(黄烷酮-4-甲砜基苯腙类化合物)在氮气保护下与SOCl2环合，反应温度一般为60-80℃，也可在超声辐射(功率250W，频率25kHz，室温)下进行，反应时间为30分钟，所得中间产物再与醇反应可得到目标化合物VI(2-(4-硝基-2-氯苯基)-3a，4-二烷氧基黄烷[4，3-d]-Δ1，9b-1，2，3-噻二唑啉类化合物)或化合物VII(2-(4-甲砜基-2-氯苯基)-3a，4-二烷氧基黄烷[4，3-d]-Δ1，9b-1，2，3-噻二唑啉类化合物)，反应在30-80℃进行，或在超声辐射下(室温)进行，反应时间为30分钟，所用的醇可以是甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇等，所得产物经过柱层析(洗脱剂石油醚∶乙酸乙酯)可得纯品。(4)化合物VI氢化后可得R3为氨基的中间体，无需分离直接经乙酸酐酰化后可得目标化合物VIII(2-(4-乙酰胺基-2-氯苯基)-3a，4-二烷氧基黄烷[4，3-d]-Δ1，9b-1，2，3-噻二唑啉)。氢化反应可用钯碳(Pd-C)，雷尼镍(Raney-Ni)催化。乙酰化一般采用乙酸酐或乙酰氯作为酰化试剂，用吡啶催化，在室温条件下进行，所得产物经过柱层析(洗脱剂石油醚∶乙酸乙酯)可得纯品。本专利技术的又一个目的是多取代黄烷并噻二唑啉类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。初步的体外筛选发现它们对多种肿瘤细胞株，包括Bel-7402，ECA-2，PC-3，HL-60，MCF-7，A549等均有抑制增殖作用，其中2-(4-甲砜基-2-氯苯基)-3a，4-二乙氧基-4′-氯黄烷[4，3-d]-Δ1，9b-1，2，3-噻二唑啉(化合物VIIa)、2-(4-甲砜基-2-氯苯基)-8-甲基-4′-甲氧基-3a，4-二乙氧基黄烷[4，3-d]-Δ1，9b-1，2，3-噻二唑啉(化合物VIIIb)和2-(4-甲砜基-2-氯苯基)-8-甲基-3a，4-二乙氧基-4′-氯黄烷[4，3-d]-Δ1，9b-1，2，3-噻二唑啉(化合物VIIe)对6种肿瘤细胞株的抑制作用都较显著，其抗肿瘤活性大于母体化合物黄烷酮。体内试验结果表明，化合物VIIa可明显抑制小鼠S180实体瘤生长(P＜0.01)，具有显著的治疗作用。对化合物VIIa抗肿瘤活性的机制研究表明，它能诱导肿瘤细胞凋亡。本专利技术的特点是以具有活性的黄烷酮为先导化合物，在黄烷酮母核的3，4位上引入1，2，3-噻二唑啉环。这是一类结构全新的化合物，初步的药理活性筛选试验表明多数化合物对肿瘤细胞有体外抑制作用，部分化合物具有显著的抑制增殖作用。与母体化合物黄烷酮相比，抗肿瘤活性明显提高，说明这个杂环的引入能增强黄烷酮的抗肿瘤活性。其中代表化合物VIIa具有体内抗肿瘤活性，其机制为诱导肿瘤细胞凋亡。附图说明图1为化合物VIIa作用于HL-60细胞的流式细胞术结果。图2为琼脂糖凝胶电泳分析HL-60梯状DNA。具体实施例方式本专利技术结合实施例和附图作进一步的说明。以下的实施例是说明本专利技术的，而不是以任何方式限制本专利技术。实施例1黄烷酮-4-(4-硝基苯基)腙(化合物IVa)的制备将黄烷酮0.448g(2mmol)、4-硝基苯肼0.306g(2mmol)、乙醇20mL和乙酸0.02mL加至反应瓶中，回流6hr，固体溶解后又析出黄色固体。冷却，抽滤，滤饼用少量乙醇洗，减压干燥，得到黄色固体(化合物IVa)0.626g，收率87.2％。熔点249-250℃。1H NMR(δ，DMSO-d6)2.77-2.84(m，1H)，3.35-3.40(m，本文档来自技高网...

【技术保护点】
多取代黄烷并噻二唑啉类化合物，其特征是具有以下结构通式：＊＊＊其中Ａ环可为无取代，单取代或多取代，Ｒ↑［１］为Ｈ、Ｃｌ、ＣＨ↓［３］Ｏ－、ＣＨ↓［３］－；Ｂ环可为无取代，单取代或多取代，Ｒ↑［２］为Ｈ、Ｃｌ、 ＣＨ↓［３］Ｏ－、ＣＨ↓［３］－、－ＯＣＨ↓［２］Ｏ－；Ｒ↑［３］为ＮＯ↓［２］－、ＣＨ↓［３］ＳＯ↓［２］－、ＣＨ↓［３］ＣＯＮＨ－；Ｒ↑［４］为ＣＨ↓［３］－、ＣＨ↓［３］ＣＨ↓［２］－、ＣＨ↓［３］ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［ ２］－、（ＣＨ↓［３］）↓［２］ＣＨ－。

【技术特征摘要】
1.多取代黄烷并噻二唑啉类化合物，其特征是具有以下结构通式 其中A环可为无取代，单取代或多取代，R1为H、Cl、CH3O-、CH3-；B环可为无取代，单取代或多取代，R2为H、Cl、CH3O-、CH3-、-OCH2O-；R3为NO2-、CH3SO2-、CH3CONH-；R4为CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、(CH3)2CH-。2.根据权利要求1所述的多取代黄烷并噻二唑啉类化合物，其特征是目标化合物VI为2-(4-硝基-2-氯苯基)-3a，4-二烷氧基黄烷[4，3-d]-Δ1，9b-1，2，3-噻二唑啉类化合物。3.根据权利要求1所述的多取代黄烷并噻二唑啉类化合物，其特征是目标化合物VII为2-(4-甲砜基-2-氯苯基)-3a，4-二烷氧基黄烷[4，3-d]-Δ1，9b-1，2，3-噻二唑啉类化合物。4.根据权利要求1所述的多取代黄烷并噻二唑啉类化合物，其特征是目标化合物VIII为2-(4-乙酰胺基-2-氯苯基)-3a，4-二烷氧基黄烷[4，3-d]-Δ1，9b-1，2，3-噻二唑啉类化合物。5.根据权利要求1-4任一所述的多取代黄烷并噻二唑啉类化合物的制备方法，其特征是通过以下步骤实现(1)以化合物I取代的邻羟基苯乙酮和芳醛为原料，经缩合和环合两步后得到化合物III黄烷酮类化合物，化合物III在质子性溶剂中，在醋酸存在下与对硝基苯肼或对甲砜基苯肼缩合得到化合物IV黄烷酮-4-硝基苯腙类化合物或化合物V黄烷酮-4-甲砜基苯腙类化合物，反应温度一般在30-80℃，反应时间为2-6小时；(2)化合物I...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡永洲，应华洲，何俏军，杨波，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：86[中国|杭州]