一种含泰妥拉唑的药物制剂及制备方法技术

本发明专利技术公开了一种含泰妥拉唑的药物制剂及制备方法。所述制剂包括核芯、隔离层和肠溶层，所说的核芯包括泰妥拉唑和一种或多种药用赋形剂组成的惰性核芯，泰妥拉唑包覆在一种或多种药用赋形剂外或／和掺入惰性核芯中。本发明专利技术的泰妥拉唑制成肠溶包衣微丸有着良好的耐酸力，同时由于微丸剂服用后可广泛、均匀地分布在肠胃道内，剂量倾出分散化，药物在肠胃表面分布面积增大，因此药物生物利用度提高而减少或消除刺激性药物对胃肠道的刺激性。在其他实验中还发现，制备肠溶包衣微丸能降低药物的毒副作用。本发明专利技术解决了泰妥拉唑难溶性及生物利用度差的问题。本发明专利技术中的微丸用非生物降解材料包衣，可获得重现性好、不依赖ｐＨ的零级释药速率。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及含泰妥拉唑的药物制剂及制备方法，尤其涉及一种含泰妥拉唑的肠溶包衣微丸形式地口服药物制剂。
技术介绍
H+/K+-ATP酶抑制剂，即质子泵抑制剂(PPI)是一类新型的抑制胃酸分泌的药物。H+/K+-ATP酶(质子泵)，位于胃壁细胞的管状囊泡和分泌管膜上，参与胃酸分泌的最后一个环节，抑制此酶的活性，即可抑制各种因素引起的胃酸分泌。泰妥拉唑是一种新型质子泵抑制剂，能显著抑制胃酸的分泌，同时对幽门螺旋杆菌也有抑制作用。其作用机理也是通过特异异性作用于胃粘膜壁细胞，降低壁细胞中H+/K+-ATP酶活性，抑制胃酸分泌，并对幽门螺旋杆菌有独特的抗菌活性。质子泵抑制剂主要用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎和卓-艾综合症等与胃酸分泌失调有关的疾病。这类药物较组胺H2-受体拮抗剂及其它抑制胃酸分泌的药物，具有明显的优越性。该药口服后吸收迅速，吸收范围与剂量成正比，耐受性及安全性好。疗效比目前临床广泛使用的同类产品奥美拉唑强7倍，而且理化质量稳定，是已开发的同类产品中最具潜力的品种。现已批准上市的质子泵制剂有奥美拉唑(1988年上市)、兰索拉唑(1992年上市)、泮妥拉唑(1994年上市)以及雷贝拉唑(1998年)上市。泰妥拉唑剂量依赖性的抑制幽门结扎大鼠的胃酸分泌，ED50为3.0mg/kg。它阻断猪胃液H+/K+-ATP酶生理活性和胃动力的效果与奥美拉唑几乎相等(IC50＝6.2/4.2mg/kg P.O.)。动物试验表明口服泰妥拉唑0.2mg/kg 7天比奥美拉唑和兰索拉唑更有效的抑制胃酸分泌，给药3～4次后达到最大疗效。胃篓管大鼠口服泰妥拉唑0.3mg/kg，胃酸分泌减少的持续时间比奥美拉唑(0.6mg/kg)和兰索拉唑(0.9mg/kg)长。犬胃微粒体进行的离体试验中泰妥拉唑、奥美拉唑、和兰索拉唑抑制H+/K+-ATP酶的IC50分别为8.6、8.8和9.9umol/L。众多试验表明泰妥拉唑抑制H+/K+-ATP酶的活性优于奥美拉唑和兰索拉唑。现已发现，在稳定性方面，泰妥拉唑稳定性远优于奥美拉唑。国内对来自葡萄牙、巴西、印度、中国等13个国家的34个奥美拉唑制剂的稳定性作了测定。结果表明，只有6个产品(18％)在试验期间呈现良好的物理和化学的稳定性。27个产品(79％)较差(含中国产品)，其活性成分出现了明显的化学分解，物理性质如颜色和溶出度等亦相应出现变化。而在一项旨在比较各种质子泵抑制剂的稳定性的试验结果显示，在60℃、相对湿度75％的条件下考察8天，奥美拉唑分解后只剩下3％的有效成分，而泰妥拉唑的这一数据为77％，说明泰妥拉唑稳定性远优于奥美拉唑。泰妥拉唑为一种强效胃酸分泌抑制剂，其化学名称为5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3、5-二甲基吡啶-2-甲基亚磺酰基)、咪唑并(4、5-b)吡啶(泰妥拉唑)，其化学结构通式如下 临床研究表明，泰妥拉唑受抗消化性溃疡药质子泵抑制剂的新一代产品，它疗效显著，明显优于其它产品，副作用小而轻，它能明显抑制胃酸的分泌，同时对幽门螺旋杆菌也有抑制作用。该药口服后吸收迅速，吸收范围与剂量成正比，耐受性及安全性好。疗效比目前临床广泛使用的同类产品奥诺拉唑(商品名为洛赛克)强7倍，而且理化性质稳定，是已开发的同类产品中最具潜力的品种。然而，虽然就泰妥拉唑本身来说，它的稳定性虽然好于其他拉唑类药物，但是，它还是一种不稳定的药物，普通剂型如片剂在酸性条件下，药物快速分解，导致有效成分的丢失以及杂质的增加，使药物不能达到理想的治疗效果。有报道将奥美拉唑制成肠溶微丸，并对处方进行了优化，有效的解决了奥美拉唑对辅料相容性差的问题，增强了稳定性，并提高了生物利用度。但是，泰妥拉唑与辅料相容性很差，可与大多数辅料反应，这又增加了泰妥拉唑制成各种剂型的难度，尤其是微丸制剂这种特殊的剂型。另外，泰妥拉唑是难溶性药物，通常此类药物的溶出及生物利用度较差，药物不易被人体吸收。目前，对微丸剂型的研究表明，微丸在胃肠道内的转运不受食物输送节律的影响，直径小于2mm的小丸，即使当幽门括约肌闭合时，仍能通过幽门，因此小丸在胃肠道的吸收一般不受胃排空的影响。微丸剂的释药行为是组成一个剂量的各个小丸释药行为的总和，个别小丸在制备上的失误或缺陷不致对整体制剂的释药行为产生严重影响，因此在释药规律的重现性、一致性方面优于其他剂型。有研究表明肠溶片剂的吸收受食物影响大，而肠溶微丸受食物的影响不明显。几种不同释药速率的小丸可按需要制成胶囊，服后即可使血药浓度迅速达到治疗效果，又能维持较长作用时间，因此血药浓度曲线平稳，有重演性，不良反应发生率低。如何将泰妥拉唑与合适的敷料配合，制备成为口服微丸剂，是值得人们关注的课题。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种含泰妥拉唑的药物制剂及制备方法，以克服现有制剂存在的缺陷。本专利技术的含泰妥拉唑的药物制剂为一种肠溶包衣微丸制剂，包括核芯、隔离层和肠溶层，在肠溶层外最好还设有最外层。所说的核芯包括泰妥拉唑和一种或多种药用赋形剂组成的惰性核芯，泰妥拉唑包覆在一种或多种药用赋形剂外或/和掺入惰性核芯中；隔离层包覆在核芯外，肠溶层包覆在隔离层外；其中，以产品的重量计核芯 10％～70％药物 3％～35％。隔离层1％～40％肠溶层5％～45％优选的为核芯 20％～45％药物 3％～20％。隔离层2％～20％肠溶层20％～40％。如包裹有最外层，最外层的重量为产品重量的0.1～10％。所述惰性核芯是药学领域中常用的，在所有工业国家均可很方便地购买到。最优选的惰性核芯是由用于糖果或药物生产的淀粉或蔗糖制备的，或采用任何其他的药用赋形剂，所述赋形剂包括例如微晶纤维素、植物胶、蜡等。惰性核芯的主要特征是，相对于泰妥拉唑和微丸中的其他赋形剂以及将要服用该微丸的患者而言是惰性的。核芯的大小取决于待生产微丸的所需大小。通常，该核芯可小至0.1mm，或大至2mm。优选的核芯为约0.3至约0.8mm，以便最终得到所需优选大小的、直径为约0.5mm～1.5mm的微丸。所用核芯的量取决于添加层的重量和厚度。通常，核芯的重量占产物的约10％～70％，更优选核芯占产物的约20％～45％。当用惰性核芯生产微丸时，通常将泰妥拉唑包覆在核芯上以使最终药物浓度为产物重量的约10％～35％。当然，泰妥拉唑的量取决于所需的药物剂量以及使用者所需的微丸量。泰妥拉唑的剂量为5mg至40mg，优选7.5mg至20mg，微丸的常量是通常装入明胶胶囊的量。通过比较明胶胶囊的体积和所需的剂量，药剂师即可确定出本专利技术产品中泰妥拉唑的浓度范围为约10％至约35％。还应注意泰妥拉唑的粒径。建议在用于本专利技术的产品和方法之前通过研磨或其他方法将泰妥拉唑的粒径降至低于约10μm，一般为1～10μm。本专利技术将泰妥拉唑包包裹在惰性核芯上，从而可改善泰妥拉唑的稳定性；所说的隔离层为包括由聚合材料以及作为填料的细微粉末固体药用赋形剂组成，聚合材料选自羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基纤维素等以增加隔离层的粘附力和粘接力，细微粉末固体药用赋形剂选自细的粉末滑石、二氧化硅等被广泛的用作药物赋形剂，在此情况下可方便地加入以填充分隔层并使其光滑，以增加该隔离层的光滑度和坚固度。现已发现，当在隔离层中加入可药用的非还原糖时，微丸对酸性条件的抵抗能本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含泰妥拉唑的药物制剂，其特征在于，包括核芯、隔离层和肠溶层，所说的核芯包括泰妥拉唑和一种或多种药用赋形剂组成的惰性核芯，泰妥拉唑包覆在一种或多种药用赋形剂外或／和掺入惰性核芯中，隔离层包裹在核芯外，肠溶层包裹在隔离层外。

【技术特征摘要】
1.一种含泰妥拉唑的药物制剂，其特征在于，包括核芯、隔离层和肠溶层，所说的核芯包括泰妥拉唑和一种或多种药用赋形剂组成的惰性核芯，泰妥拉唑包覆在一种或多种药用赋形剂外或/和掺入惰性核芯中，隔离层包裹在核芯外，肠溶层包裹在隔离层外。2.根据权利要求1所述的含泰妥拉唑的药物制剂，其特征在于，以产品的重量计核芯 10％～70％药物 3％～35％。隔离层 1％～40％肠溶层 5％～45％。3.根据权利要求2所述的含泰妥拉唑的药物制剂，其特征在于，以产品的重量计为核芯 20％～45％药物 3％～20％。隔离层 2％～20％肠溶层 20％～40％。4.根据权利要求1或2所述的含泰妥拉唑的药物制剂，其特征在于，在肠溶层外还设有最外层，最外层的重量为产品重量的0～10％。5.根据权利要求1所述的含泰妥拉唑的药物制剂，其特征在于，所述惰性核芯是由用于糖果或药物生产的淀粉或蔗糖制备的，或采用任何其他的药用赋形剂。6.根据权利要求1所述的含泰妥拉唑的药物制剂，其特征在于，核芯的大小为约0.3～0.8mm。7.根据权利要求1所述的含泰妥拉唑的药物制剂，其特征在于，泰妥拉唑的粒径为0.1～10μm。8.根据权利要求1所述的含泰妥拉唑的药物制剂，其特征在于，所说的隔离层为包括由聚合材料以及作为填料的细微粉末固体药用赋形剂组成。9.根据权利要求8所述的含泰妥拉唑的药物制剂，其特征在于，聚合材料选自羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基纤维素，细微粉末固体药用赋形剂选自细的粉末滑石、二氧化硅，聚合材料的含量为产品重量的约0.1～5％，细微粉末固体药用赋形剂含量为产品重量的约5％～15％。10.根据权利要求8所述的含泰妥拉唑的药物制剂，其特征在于，在隔离层中含有可药用的非还原糖和光屏障物质。11.根据权利要求10所述的含泰妥拉唑的药物制剂，其特征在于，隔离层中糖的含量为产品重量的约0～10％。12.根据权利要求1所述的含泰妥拉唑的药物制剂，其特征在于，所说的肠溶层为包括能与泰妥拉唑配伍的肠溶聚合物和增塑剂制备的。13.根据权利要求12所述的含泰妥拉唑的药物制剂，其特征在于，肠溶聚合物是丙烯酸树脂，增塑剂是柠檬酸三乙酯，其用量为肠溶聚合物重量的约15％-30％。14.根据权利要求13所述的含泰妥拉唑的药物制剂，其特征在于，肠溶聚合物的平均粒度约为1μm～5μm。15.根据权利要求12所述的含泰妥拉唑的药物制剂，其特征在于，在肠溶聚合...

【专利技术属性】
技术研发人员：高原，余伟民，陈中怡，
申请(专利权)人：信谊药厂，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]