多柔比星脂质体及其制备方法和用途技术

本发明专利技术提供一种用以治疗患有胰脏癌之哺乳动物的多柔比星（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）脂质体药物组合物，以及提供一种制造此种组合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术关于多柔比星(doxorubicin)脂质体药物组合物，制造多柔比星脂质体药物组合物的方法，及其用于治疗胰脏癌的用途。
技术介绍
在2003年，在美国，约30,000患者死于胰脏癌，以及诊断出约30,700名新病例，使得胰脏癌成为与癌症有关的死亡率的十大最常见原因之一。对许多患者而言，手术、放射线治疗，以及化学疗法为延续生命及/或减轻症状的治疗选择，但很少治愈(Cancer Facts and Figures，AmericanCancer Society 2003)。与非脂质体药物相比较，脂质体药物在静脉注射至动物及人类后，可相当成功地到达原发性肿瘤及抑制其转移，以及显示出较强的治疗效果，以及较轻微的副作用。最广为发展之脂质体药物之一为多柔比星(doxorubicin)脂质体。在台湾，此药物最常见的品牌名为力得(Lipo-Dox，由台湾东洋药品工业股份有限公司独家制造及销售)，及一类似产品，已知为在美国的都可喜(Doxil)。多柔比星脂质体常常用于治疗特定的癌症，例如乳癌、卵巢癌，以及一种称为与AIDS相关的卡波西氏(Kaposi's)恶性肿瘤的恶性肿瘤。对制药工业而言，制备脂质体药物是困难的。许多用于制备脂质体及/或脂质体药物的方法已被揭露，例如Szoka教授的专利技术。授与Francis C.Szoka，Jr.的美国专利第5,077,057、5,277,914及5,549,910号揭露一种用于制备脂质体悬浮液的方法，该脂质体具有所界定的颗粒尺寸且包封有一有用的化合物，该化合物在水、醇类或卤化烃中的溶解度不佳。此溶解度不佳的化合物以及足量的适当脂质系溶于例如DMSO(二甲基亚砜)之非质子性溶剂中，若有需要的话，可包含一溶解量的低级醇类(例如乙醇)，以及接着将混合物经挤压或注射至一经搅拌的水溶液中。所得的脂质体悬浮液可经透析或浓缩，若有需要的话。挤压可利用注射筒、多孔盘或任何其它具有约0.05mm至约5mm孔洞尺寸的适当装置来进行。在此三件美国专利的实施例2中，多柔比星系溶解于DMSO中，并添加含有卵磷脂酰甘油(EPG)卵磷脂酰胆碱(EPC)胆固醇(Chol)(7∶3∶6)的乙醇溶液内。脂质体系藉由将脂质—多柔比星混合物，在30℃下，注射至一由140mM NaCl-10mM Tris-HCl(pH 4.0)组成的水相中。将脂质体悬浮液透析，并藉由管柱层析法，将经脂质体包封的多柔比星与未被包封的物质分离。所得的脂质体的颗粒直径为277nm，41.2％的多柔比星包封在脂质体颗粒内。然而，前述方法无法弭除某些问题，例如毒性有机溶剂、无菌条件的维持，以及脂质体的均一性及品质，因此前述方法不适合用于大规模制造。习知技术已揭露一种利用多柔比星脂质体治疗胰脏癌的方法，例如“评估康利斯(CAELYX，多柔比星脂质体，都可喜(Doxil))在治疗无法切除的胰脏癌之耐受性及功效的第II期研究”(Ann Oncol.2001 Oct；12(10)1399-402)。然而，此研究得到CAELYX(多柔比星脂质体，都可喜(Doxil))未见客观反应的结论。然而，所使用之疗程无法有效地治疗此疾病。本专利技术除了提供适于工业制造之制备多柔比星脂质体的方法之外，亦提供利用多柔比星脂质体治疗胰脏癌的方法。为了评估功效，研究经过及未经过多柔比星脂质体投药之带有胰脏肿瘤的大白鼠的肿瘤尺寸及存活时间。所有上述文献及专利，以及下文中所提及的文献，皆全文并入本说明书中以供参考。
技术实现思路
因此，本专利技术的一个目的是提供多柔比星脂质体药物组合物以及有效地使用此组合物来治疗胰脏癌。在一方面，本专利技术提供一种治疗患有胰脏癌之哺乳动物的方法，包含投药治疗上有效量的多柔比星脂质体药物组合物的步骤。在另一方面，本专利技术提供一种制造多柔比星脂质体药物组合物的方法。附图说明图1显示力得(Lipo-Dox)对带有AR42J胰脏肿瘤之大白鼠在肿瘤体积方面的效果；以及图2显示力得(Lipo-Dox)对带有AR42J胰脏肿瘤之大白鼠在存活时间方面的效果。具体实施例方式本专利技术之较佳实施例的详细说明本专利技术提供一种制造多柔比星脂质体的方法，包含下述步骤(a)在约55-65℃下，提供包含下述化合物之预混合物40-70％二硬脂酰基磷脂酰胆碱(DSPC)、10-35％胆固醇，以及15-30％甲氧基-聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺(mPEG-DSPE)与一醇类溶剂之预混合物/醇类溶液，其中该预混合物的重量与醇类溶剂的体积之比为约1∶5，所述醇类优选为低级醇，例如甲醇、乙醇和丙醇；(b)将预混合物/醇类溶液与0.2-0.8N硫酸铵溶液(优选0.2N硫酸铵溶液)，以约1∶2-10的体积比混合，以形成一混合物；(c)在50-70℃下，较佳为在60℃下，使步骤(b)所得的混合物经过0.05-0.45μm之孔径的孔洞挤压处理，以形成一预脂质体悬浮液；(d)在室温下，利用5重量％至15重量％蔗糖水溶液，透析该预脂质体悬浮液，以致能获得脂质体悬浮液；以及(e)在55-65℃下，较佳为在60℃下，将多柔比星与步骤(d)自蔗糖水溶液所获得的该脂质体悬浮液混合。当与习知方法比较时，本专利技术可在低压下(约40至140psi)下进行，但得到较高的产率(约2至10L/min)，其比在约100至200psi下进行且产率为1至5L/min的习知方法好。本申请人已经在2003年7月7日以“脂质体悬浮液制造方法及其产物”为专利技术名称，在大陆提交专利技术专利申请，申请号为03178458.5，其中详细地描述了力得(Lipo-Dox)的制备方法及组成，该申请的内容也作为本专利技术的一部分。利用力得(Lipo-Dox)，以静脉注射(I.V.)的方式治疗患有胰脏癌的大白鼠，剂量为10mg/kg。结果显示于下述说明中。经过生理食盐水或力得(Lipo-Dox)投药后，体重、肿瘤尺寸及存活时间的改变显示于表1及2中。图1显示在投药剂量为10mg/kg生理食盐水(对照组)或力得(Lipo-Dox)后，相对肿瘤体积随着时间的改变。治疗是在将肿瘤植入大白鼠后第0天及第13天开始。大白鼠是在第0、3、7及10天时，利用生理食盐水或力得(Lipo-Dox)(10mg/kg)治疗。依所指定的天数测量肿瘤。以Vt/V0指数表示相对肿瘤体积，其中Vt为所指定天数的肿瘤体积，以及V0为治疗开始时同一肿瘤的体积。图2显示在投药剂量为10mg/kg生理食盐水(对照组)或力得(Lipo-Dox)后，大白鼠的存活时间。治疗是在将肿瘤植入大白鼠后第0天及第13天开始。大白鼠是在第0、3、7及10天时，利用生理食盐水或力得(Lipo-Dox)(10mg/kg)治疗。表1 于经过或未经过力得(Lipo-Dox)治疗后，体重的改变 表2于经过或未经过力得(Lipo-Dox)治疗后，肿瘤体积及存活时间的改变 注在表1和表2中，生理食盐水组中的编号“303”和“308”代表两个具有相同浓度的重复对照组，力得组中的编号“304”、“305”和“311”代表组成和含量相同的三个重复实验组，当在第0、3、7及10天静脉注射时，力得(Lipo-Dox)对抗皮下(s.c.)植入的AR43J胰脏肿瘤是高度有效的。在10mg/kg的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于治疗患有胰脏癌之哺乳动物的多柔比星脂质体药物组合物，该组合物包含一治疗上有效量的多柔比星脂质体，该组合物的投药量范围为５至１５毫克／公斤体重，每周二次。

【技术特征摘要】
1.一种用于治疗患有胰脏癌之哺乳动物的多柔比星脂质体药物组合物，该组合物包含一治疗上有效量的多柔比星脂质体，该组合物的投药量范围为5至15毫克/公斤体重，每周二次。2.如权利要求1所述的多柔比星脂质体药物组合物，其中该组合物的投药量为10毫克/公斤体重。3.如权利要求1所述的多柔比星脂质体药物组合物，其中该多柔比星脂质体是利用下述方法制备的(a)将一醇类溶剂与包含下述化合物40-70％二硬脂酰基磷脂酰胆碱、10-35％胆固醇，以及15-30％甲氧基-聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈德容，杨思源，刘嘉宁，黄纯莹，林荣锦，
申请(专利权)人：台湾东洋药品工业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：71[中国|台湾]