用作逆转淀粉样变性及其他与之相关疾病的RAGE拮抗剂制造技术

本发明专利技术公开了能够逆转已有淀粉样变性的ＲＡＧＥ拮抗剂化合物。本申请所述ＲＡＧＥ拮抗剂化合物的治疗可用于减小蛋白斑的大小，改善阿尔茨海默氏病晚期患者的认知能力。另外，本申请所述ＲＡＧＥ拮抗剂可以减少蛋白斑形成的出现，从而预防认知能力损失及其他与阿尔茨海默氏病及其他淀粉样蛋白沉积疾病有关的症状。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及能减少淀粉样蛋白斑和逆转淀粉样变性相关症状的治疗剂。更具体而言，本专利技术包括使用高级糖基化终产物受体(RAGE)的拮抗剂逆转β-淀粉样变性例如阿尔茨海默氏病的症状。
技术介绍
含淀粉样蛋白-β(Aβ)肽的老年斑是阿尔茨海默氏病(AD)的一个神经病理学标志。目前在理解Aβ和含Aβ老年斑与AD之间关系上已经进行了大量研究。这其中的大部分工作的重点集中于Aβ的生物合成及其沉淀的影响因素上(Selkoe，Nature 399A23-31(1999))。所述Aβ肽主要为两种长40个或42个氨基酸的肽，它们是淀粉样蛋白前体(APP)内部蛋白酶解的产物(Checler，Neurochem.，651431-1444(1995)；Wang，等，J.Biol.Chen2.，27131894-31902(1996))。除了含Aβ的老年斑之外，多种神经元细胞骨架的改变也是AD神经病理学的明显特征。这些特征包括含神经纤维缠结的磷酸化-tau和营养缺陷型神经突(游离及存在于神经炎老年斑中)的出现以及神经突触的损失(Selkoe，Neuron，6487-498(1991)；Galasko et al.，Arch.Neurol.，51888-895(1994))。这些异常特征是神经元损失的后果还是起因尚在争论之中。不管确切的机理如何，AD发展过程中出现的神经元及神经突触损失导致了认知力的减退(Selkoe，Ann.Rev.Neurosci.，17489-517(1994))。早期发病的常染色体显性AD与下列几种基因其中之一的突变直接相关APP、早老素1(PS1)或早老素2(PS2)(St.George-Hyslop，P.H.，lXle Molecular Genetics of Alzlaeimer′s Disease，New YorkRavenPress(1993)；Sherrington et al.，Nature，375754-760(1995)；Levy-Lahadet al.，Science，269973-977(1995)；Rogaev et al.，Nature，376775-778(1995))。此外，几个危险因子基因，这其中最著名的是APOE4等位基因，也会改变晚期出现AD的危险(Wisniewski et al.，Neurosci.Lett.，135235-238(1992)；Strittmatter et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，901977-1981(1993))，很明显其他几种基因的突变或多态性也会引发类似的AD表型。关于是否是Aβ引发了AD还有一些争论。另外，有几个现象表明淀粉样沉淀在在AD中起着重要作用。第一，APP基因的突变孤立存在于感染了家族性AD的家族中(cahrtier-harline et al.，Nature，353844-846(1991)；Kennedy et al.，Brain，116309-324(1993))。此外，在时间上淀粉样沉淀的出现先于神经纤维病变的发生(Pappolla et al.，Mol.Chem.Neuropathol.，2821-34，(1996))。最后，已经查明Aβ具有神经元毒性(Yankner et al.，Science，250279-282(1990)；Behl et al.，Cell，77817-827(1992)；Behl et al.，Brain Res.，645253-264(1994)；和Zhanget al.，Coup.Brochent.Biophys.，106165-170(1994))。几个研究小组已经公开了防止淀粉样蛋白斑形成或者降低由于淀粉样蛋白斑形成引起的细胞途径致病活性的方法。例如，美国专利6,221,667和6,472,145描述了可移动离子载体(mobile ionophores)调节APP新陈代谢及随之产生的淀粉样沉淀的用途。美国专利5,840,294描述了磺酸盐及硫酸盐抑制淀粉样沉淀的用途。美国专利5,817,626描述了生物素化的Aβ肽抑制Aβ肽聚集的用途，美国专利6,441,049描述了抑制Aβ与尼古丁乙酰胆碱受体之间相互作用的化合物的用途。此外，美国专利6,323,218描述了抑制Aβ-介导的游离氧生成的药剂的鉴定。美国专利6,274,615描述了褪黑激素抑制或逆转与淀粉样变性-相关病症有关的原纤维或淀粉样沉淀的用途。目前还没有任何治疗方法能够临床有效地防止或逆转与Aβ病变形成相关症状，例如认知力丧失。尽管对AD的遗传检验可用于预后目的，但是无法提供治愈这种疾病的手段。此外，AD的发病并不总是界限分明的。这可能要持续一段时间，这时候个体并不能感知到已经随之而来的蛋白斑沉淀及相关的认知力的丧失。因此，需要一种方法和组合物来减少淀粉样蛋白斑形成的程度，以及减小AD及其他淀粉样变性疾病患者体内已经形成的蛋白斑。专利技术概述本专利技术包括用于逆转淀粉样变性以及与此相关病症及疾病的方法及组合物。因此，本专利技术的实施方案包括使用高级糖基化终产物受体(RAGE)的拮抗剂预防和/或逆转淀粉样变性例如阿尔茨海默氏病的症状。例如，一个实施方案中，本专利技术包括一种用于逆转患病个体已经存在的淀粉样变性的组合物，该组合物含有存在于药用载体中的药理学有效量的RAGE拮抗剂，其中药理学有效量RAGE拮抗剂含有足以能减少个体中已有淀粉样蛋白斑的RAGE拮抗剂。另一个实施方案中，该组合物包括一种能抑制个体淀粉样变性发病和/或发展的组合物，该组合物包括存在于药用载体中的药理学有效量的RAGE拮抗剂，其中药理学有效量拮抗剂其中含有足以减少所述个体体内淀粉样蛋白斑形成的RAGE拮抗剂。本专利技术还公开了用于减少淀粉样变性或者防止淀粉样变性发病的方法。另一个实施方案中，本专利技术包括一种用于逆转患病个体已有的淀粉样变性的方法，该方法包括将存在于药用载体中的药理学有效量的RAGE拮抗剂施用至所述个体，其中药理学有效量拮抗剂其中含有足以能减少所述个体已有淀粉样蛋白斑的RAGE拮抗剂。另一个实施方案中，本专利技术包括一种用于抑制个体淀粉样变性发病和/或发展的方法，该方法包括将存在于药用载体中的药理学有效量的RAGE拮抗剂施用至所述个体，其中药理学有效量拮抗剂其中含有足以能减少所述个体淀粉样蛋白斑形成的RAGE拮抗剂。因此，本专利技术的一个目的是提供一种用于预防及逆转淀粉样变性相关症状的方法及组合物，例如阿尔茨海默氏病。当然，本专利技术还有其他的特点，这些特点将在下文中描述。应该理解的是本专利技术不限于下文描述及附图中给出的具体应用。本专利技术还有其他的实施方案，可以多种方式实施或实现。 附图说明图1图示了本专利技术实施方案中RAGE拮抗剂化合物实例A及实例B对晚期阿尔茨海默氏病(AD)APP小鼠模型体内β淀粉样蛋白(Aβ)沉积的影响情况。图A显示的是各实验组的结果，图B显示的是各动物个体的结果。从12月龄(12m)开始持续至15月龄(15m)止，施用盐水介质或溶于盐水的RAGE拮抗剂。通过腹膜内注射(i.p.)或口服(p.o.)指示的5mg/kg/日-20mg/kg/日剂量，施用所述RAGE拮抗剂化合物。在15月龄(试验开始后的90天)处死动物，通过免疫组织本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于逆转患病个体已有淀粉样变性的组合物，含有存在于药用载体中的药理学有效量ＲＡＧＥ拮抗剂，其中药理学有效量拮抗剂包括足以能减少个体体内已有淀粉样蛋白斑的ＲＡＧＥ拮抗剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-5-20 60/471,9691.一种用于逆转患病个体已有淀粉样变性的组合物，含有存在于药用载体中的药理学有效量RAGE拮抗剂，其中药理学有效量拮抗剂包括足以能减少个体体内已有淀粉样蛋白斑的RAGE拮抗剂。2.权利要求1所述的组合物，其中所述的药理学有效量RAGE拮抗剂能逆与转淀粉样变性相关的症状。3.权利要求1所述的组合物，其中所述个体患有异常淀粉样蛋白堆积的疾病。4.权利要求1所述的组合物，其中由所述RAGE拮抗剂减少的淀粉样蛋白斑包括淀粉样-β(Aβ)蛋白斑。5.权利要求1所述的组合物，其中所述蛋白斑的减少发生或者至少部分地发生在个体的脑内。6.权利要求1所述的组合物，其中所述淀粉样变性能引发阿尔茨海默氏病(AD)，，淀粉样变性相关症状的逆转与认知力的提高有关。7.权利要求1所述的组合物，其中所述淀粉样变性与系统淀粉样蛋白沉淀相关。8.权利要求7所述的组合物，其中所述淀粉样变性包括淀粉样蛋白-轻链淀粉样变性(AL淀粉样变性)或淀粉样蛋白-相关淀粉样变性(AA淀粉样变性)。9.权利要求1所述的组合物，其中所述RAGE拮抗剂包括一种分子量小于1000Da的有机化合物。10.权利要求9所述的组合物，其中所述RAGE拮抗剂包括下式(I)所示化合物 在通式(I)所示的化合物中R1包括-氢，-芳基，-杂芳基，-环烷基，-杂环基，-烷基，-烯基，-炔基，-亚烷基-芳基，-亚烷基-杂芳基，-亚烷基-杂环基，-亚烷基-环烷基，-稠合环烷基芳基，-稠合环烷基杂芳基，-稠合杂环基芳基，-稠合杂环基杂芳基，-亚烷基-稠合环烷基芳基，-亚烷基-稠合环烷基杂芳基，-亚烷基-稠合杂环基芳基，-亚烷基-稠合杂环基杂芳基，或-G1-G2-G3-R5其中G1和G3独立地包括亚烷基，亚烯基，亚炔基，环亚烷基，亚杂环基基，亚芳基，杂亚芳基，(芳基)亚烷基，(杂芳基)亚烷基，(芳基)亚烯基，(杂芳基)亚烯基，或直接键；G2包括-O-，-S-，-S(O)-，-N(R6)-，-S(O)2-，-C(O)-，-O-C(O)-，-C(O)-O-，-C(O)N(R6)-，-N(R6)C(O)-，-S(O2)N(R6)-，N(R6)S(O2)-，-O-亚烷基-C(O)-，-(O)C-亚烷基-O-，-O-亚烷基-，-亚烷基-O-，亚烷基，亚烯基，亚炔基，环亚烷基，亚杂环基，亚芳基，杂亚芳基，稠合环烷基亚芳基，稠合环烷基杂亚芳基，稠合杂环基亚芳基，稠合杂环基杂亚芳基，或一种直接键，其中R6包括氢，芳基，烷基，-亚烷基-芳基，烷氧基，或者-亚烷基-氧-芳基；以及R5包括氢，芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，烷基，烯基，炔基，-亚烷基-芳基，-亚烷基-杂芳基，-亚烷基-杂环基，-亚烷基-环烷基，稠合环烷基芳基，稠合环烷基杂芳基，稠合杂环基芳基，稠合杂环基杂芳基，-亚烷基-稠合环烷基芳基，-亚烷基-稠合环烷基杂芳基，-亚烷基-稠合杂环基芳基，或-亚烷基-稠合杂环基杂芳基；A1包括O，S或-N(R2)-；其中R2包括a)-H；b)-芳基；c)-杂芳基；d)-环烷基；e)杂环基；f)烷基；g)-链烯基；h)-炔基；i)-亚烷基-芳基；j)-亚烷基-杂芳基；k)-亚烷基-杂环基；l)-亚烷基-环烷基；m)-稠合环烷基芳基；n)-稠合环烷基杂芳基；o)稠合杂环基芳基；p)稠合杂环基杂芳基；q)-亚烷基-稠合环烷基芳基；r)-亚烷基-稠合环烷基杂芳基；s)-亚烷基-稠合杂环基芳基；t)-亚烷基-稠合杂环基杂芳基；或u)下列通式所示基团 其中A3包括芳基或杂芳基；L1及L2独立地包括亚烷基或亚烯基；以及L3包括直接键，亚烷基，-O-，-S-，-S(O2)-，-C(O)-，-CON(H)-，-NHC(O)-，-NHCON(H)-，-NHSO2-，-SO2N(H)-，-C(O)-O-，-O-C(O)-，-NHSO2NH-， 或 其中R30，R31，和R32独立地包括氢，芳基，杂芳基，烷基，亚烷基-芳基，或-亚烷基-杂芳基；R3及R4独立地包括a)-氢，b)-卤素，c)-羟基，d)-氰基，e)-氨基甲酰基，f)-羧基，g)-芳基，h)-杂芳基，i)-环烷基，j)-杂环基，k)-烷基，l)-链烯基，m)-炔基，n)-亚烷基-芳基，o)-亚烷基-杂芳基，p)-亚烷基-杂环基，q)-亚烷基-环烷基，r)-稠合环烷基芳基，s)-稠合环烷基杂芳基，t)稠合杂环基芳基，u)稠合杂环基杂芳基，v)-亚烷基-稠合环烷基芳基，w)-亚烷基-稠合环烷基杂芳基，x)-亚烷基-稠合杂环基芳基，y)-亚烷基-稠合杂环基杂芳基；z)-C(O)-O-烷基；aa)-C(O)-O-亚烷基-芳基；bb)-C(O)-NH-烷基；cc)-C(O)-NH-亚烷基-芳基；dd)-SO2-烷基；ee)-SO2-亚烷基-芳基；ff)-SO2-芳基；gg)-SO2-NH-烷基；hh)-SO2-NH-亚烷基-芳基；ii)-C(O)-烷基；jj)-C(O)-亚烷基-芳基；kk)-G4-G5-G6-R7；ll)-Y1-烷基；mm)-Y1-芳基；nn)-Y1-杂芳基；oo)-Y1-亚烷基-芳基；pp)-Y1-亚烷基-杂芳基；qq)-Y1-亚烷基-NR9R10；或rr)-Y1-亚烷基-W1-R11；其中G4和G6独立地包括亚烷基，亚烯基，亚炔基，环亚烷基，亚杂环基，亚芳基，杂亚芳基，(芳基)亚烷基，(杂芳基)亚烷基，(芳基)亚烯基，(杂芳基)亚烯基，或者一个直接键；G5包括-O-，-S-，-N(R8)-，-S(O)-，-S(O)2-，-C(O)-，-O-C(O)-，-C(O)-O-，-C(O)N(R8)-，N(R8)C(O)-，-S(O2)N(R8)-，N(R8)S(O2)-，-O-亚烷基-C(O)，-(O)C-亚烷基-O-，-O-亚烷基-，-亚烷基-O-，亚烷基，亚烯基，亚炔基，环亚烷基，亚杂环基，亚芳基，杂亚芳基，稠合环烷基亚芳基，稠合环烷基杂亚芳基，稠合杂环基亚芳基，稠合杂环基杂亚芳基，或者一个直接键，其中所述R8包括-氢，-芳基，-烷基，-亚烷基-芳基，或-亚烷基-O-芳基；R7包括氢，芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，烷基，链烯基，炔基，亚烷基-芳基，-亚烷基-杂芳基，-亚烷基-杂环基，-亚烷基-环烷基，稠合环烷基芳基，稠合环烷基杂芳基，稠合杂环基芳基，稠合杂环基杂芳基，亚烷基-稠合环烷基芳基，-亚烷基-稠合环烷基杂芳基，-亚烷基-稠合杂环基芳基，或-亚烷基-稠合杂环基杂芳基；Y1和W1独立地包括-CH2-，-O-，-N(H)，-S-，SO2-，-CON(H)-，-NHC(O)-，-NHCON(H)-，-NHSO2-，-SO2N(H)-，-C(O)-O-，-NHSO2NH-，-O-CO-， 或 其中R12和R13独立地包括芳基，烷基，-亚烷基-芳基，烷氧基或-亚烷基-O-芳基；以及R9，R10和R11独立地包括芳基，杂芳基，烷基，-亚烷基-杂芳基，或-亚烷基-芳基；以及R9和R10可以一起形成一个键合于氮原子的通式为-(CH2)o-X1-(CH2)p-的环，其中R9和R10连接在该氮原子上，其中o和p各自独立地为1、2、3或4；以及X1包括一个直接键，-CH2-，-O-，-S-，-S(O2)-，-C(O)-，-CON(H)-，-NHC(O)-，-NHCON(H)-，-NHSO2-，-SO2N(H)-，-C(O)-O-，-O-C(O)-，-NHSO2NH-， 或 其中R14和R15各自独立地为氢，芳基，杂芳基，烷基，-亚烷基-芳基，或-亚烷基-杂芳基；其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13，R14和R15中的芳基和/或烷基可以任选地被一取代基团取代1-4次，其中所述的取代基团或被取代的基团是指包括下列基团在内的基团a )-H，b)-卤素，c)-羟基，d)-氰基，e)-氨基甲酰基，f)-羧基，g)-Y2-烷基；h)-Y2-芳基；i)-Y2-杂芳基；j)-Y2-亚烷基-杂芳基芳基；k)-Y2-亚烷基-芳基；l)-Y2-亚烷基-W2-R18；q)-Y3-Y4-NR23R24，r)-Y3-Y4-NH-C(＝NR25)NR23R24，s)-Y3-Y4-C(＝NR25)NR23R24，或t)-Y3-Y4-Y5-A2，其中Y2和W2独立地包括-CH2-，-O-，-N(H)，-S-，SO2-，-CON(H)-，-NHC(O)-，-NHCON(H)-，-NHSO2-，-SO2N(H)-，-C(O)-O-，NHSO2NH-，-O-S(O)2-，-O-CO-， 或 其中R19和R20独立地包括氢，芳基，烷基，-亚烷基-芳基，烷氧基，或-亚烷基-O-芳基；以及R18包括芳基，烷基，-亚烷基-芳基，-亚烷基-杂芳基，和-亚烷基-O-芳基；Y3和Y5独立地包括一个直接键，-CH2-，-O-，-N(H)，-S-，SO2-，-C(O)-，-CON(H)-，-NHC(O)-，-NHCON(H)-，-NHSO2-，-SO2N(H)-，-C(O)-O-，-NHSO2NH-，-O-CO-， 或 其中R27和R26独立地包括芳基，烷基，-亚烷基-芳基，烷氧基，或-烷基-O-芳基；Y4包括a)-亚烷基，b)-亚烯基，c)-亚炔基，d)-亚芳基，e)-杂亚芳基，f)-环亚烷基，g)-亚杂环基；h)-亚烷基-亚芳基；i)-亚烷基-杂亚芳基；j)-亚烷基-环亚烷基；k)-亚烷基-亚杂环基；l)-亚芳基-亚烷基；m)-杂亚芳基-亚烷基；n)-环亚烷基-亚烷基；o)-亚杂环基-亚烷基；p)-O-；q)-S-；r)-S(O2)-；或s)-S(O)-；其中所述亚烷基可以任选含有一个或多个O，S，S(O)，或SO2原子；A2包括a)杂环基，稠合芳基杂环基，或稠合杂芳基杂环基，含有至少1个碱性氮原子，b)-咪唑基，或c)-吡啶基；以及R23，R24，和R25独立地包括氢，芳基，杂芳基，-亚烷基-杂芳基，烷基，-亚烷基-芳基，-亚烷基-O-芳基，或-亚烷基-O-杂芳基；和R23和R24可以一起形成一个键合于氮原子的通式为-(CH2)-X3-(CH2)t-的环，其中R23和R24连接在该氮原子上，其中s和t各自独立地为1、2、3或4；X3包括一个直接键，-CH2-，-O-，-S-，-S(O2)-，-C(O)-，-CON(H)-，-NHC(O)-，-NHCON(H)-，-NHSO2-，-SO2N(H)-，-C(O)-O-，-O-C(O)-，-NHSO2NH-， 和 其中R28和R29独立地包括氢，芳基，杂芳基，烷基，-亚烷基-芳基，或-亚烷基-杂芳基；其中R1、R2、R3和R4中的至少一个被下列通式所示基团中的至少一个所取代-Y3-Y4-NR23R24，-Y3-Y4-NH-C(＝NR25)NR23R24，-Y3-Y4-C(＝NR25)NR23R24，或-Y3-Y4-Y5-A2，前提条件是R23、R24和R25中不超过1个可以含有芳基或杂芳基；或者R2为下列通式所示基团 其中R3和R4，R3和R2，或者R1和R2其中之一对可与其所键合的原子的一起形成芳基，杂芳基，稠合芳基环烷基，稠合芳基杂环基，稠合杂芳基环烷基，或稠合杂芳基杂环基环系，其中所述的环系或者R1、R2、R3或R4被至少一个下列通式所示基团所取代a)-Y5-Y6-NR33R34；b)-Y5-Y6-BH-C(＝NR35)NR33R34；c)-Y5-Y6-C(＝NR35)NR33R34；或d)-Y5-Y6-Y7-A4；其中Y5和Y7独立地包括一个直接键，-CH2-，-O-，-N(H)，-S-，SO2--CON(H)-，-NHC(O)-，-NHCON(H)-，-NHSO2-，-SO2N(H)-，-C(O)-O-，-NHSO2NH-，-O-CO-， 或 其中R36和R37独立地包括芳基，烷基，-亚烷基-芳基，烷氧基，或-烷基-O-芳基；Y6包括a)-亚烷基，b)-亚烯基，c)-亚炔基，d)-亚芳基，e)-杂亚芳基，f)-环亚烷基，g)-亚杂环基；h)-亚烷基-亚芳基；i)-亚烷基-杂亚芳基；j)-亚烷基-环亚烷基；k)-亚烷基-亚杂环基；l)-亚芳基-亚烷基；m)-杂亚芳基-亚烷基；n)-环亚烷基-亚烷基；o)-亚杂环基-亚烷基；p)-O-；q)-S-；r)-S(O2)-；或s)-S(O)-；其中所述亚烷基可以任选含有一个或多个O，S，S(O)，或SO2原子；A4包括a)杂环基，稠合芳基杂环基，或稠合杂芳基杂环基，含有至少1个碱性氮原子；b)-咪唑基；或c)-吡啶基；和R33，R34和R35独立地包括氢，芳基，杂芳基，烷基，-亚烷基-芳基，或-亚烷基-O-芳基；前提是R33、R34和R35中不会有两个为芳基和/或杂芳基；和R33和R34可以一起形成一个键合于氮原子的通式为-(CH2)u-X4-(CH2)v-的环，其中R33和R34连接在该氮原子上，其中u和v各自独立地为1，2，3，或4；X4包括一个直接键，-CH2-，-O-，-S-，-S(O2)-，-C(O)-，-CON(H)-，-NHC(O)-，-NHCON(H)-，-NHSO2-，-SO2N(H)-，-C(O)-O-，-O-C(O)-，-NHSO2NH-， 或 其中R36和R37独立地包括氢，芳基，杂芳基，烷基，-亚烷基-芳基，或-亚烷基-杂芳基；以及其中所述环系任选被含有下列基团的取代基所取代a)-H；b)-卤素；c)-羟基；d)-氰基；e)-氨基甲酰基；f)-羧基；g)-Y8-烷基；h)-Y8-芳基；i)-Y8-杂芳基；j)-Y8-亚烷基-芳基；k)Y8-亚烷基-杂芳基；l)-Y8-亚烷基-NR38R39；或m)-Y8-亚烷基-W3-R40；其中Y8和W3独立地包括-CH2-，-O-，-N(H)，-S-，SO2-，-CON(H)-，-NHC(O)-，-NHCON(H)-，-NHSO2-，-SO2N(H)-，-C(O)-O-，-NHSO2NH-，-O-CO-， 和 其中R41和R42独立地包括芳基，烷基，-亚烷基-芳基，烷氧基，或-烷基-O-芳基；和R38，R39，和R40独立地包括氢，芳基，烷基，-亚烷基-芳基，-亚烷基-杂芳基，和-亚烷基-O-芳基；以及R38和R39可以一起形成一个键合于氮原子的通式为-(CH2)w-X7-(CH2)x-的环，其中R38和R39连接在该氮原子上，其中w和x各自独地为1、2、3或4；X7包括一个直接键，-CH2-，-O-，-S-，-S(O2)-，-C(O)-，-CON(H)-，-NHC(O)-，-NHCON(H)-，-NHSO2-，-SO2N(H)-，-C(O)-O-，-O-C(O)-，-NHSO2NH-， 或 其中R43和R44独立地包括氢，芳基，杂芳基，烷基，-亚烷基-芳基，或-...

【专利技术属性】
技术研发人员：阿德南MM米亚利，罗伯特C安德鲁斯，简M沈，罗伯特勒特莱因，
申请(专利权)人：特兰斯泰克制药公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]