本发明专利技术涉及小檗胺衍生物ＥＢＢ在抑制人体肿瘤细胞侵袭转移的药物应用，这类物质通过保护基底膜不受破坏而抑制肿瘤细胞的转移。具有降低ＭＭＰ－２及ＭＭＰ－９表达，同时增强ＴＩＭＰ表达，从而提高ＴＩＭＰ／ＭＭＰ比例的显著效果。小檗胺衍生物ＥＢＢ是溶于稀盐酸的化合物，可以按常规方法制成相应的水剂或粉剂。也可以应用生理可以接受的载体和辅料制成胶囊和片剂。还可以与其它相辅药物混合制成胶囊和片剂。小檗胺衍生物ＥＢＢ临床剂量为１０～１２０ｍｇ／ｄ，最好为１０～８０ｍｇ／ｄ。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及小檗胺衍生物EBB在抑制人体肿瘤细胞侵袭转移的药物应用，这类物质通过保护基底膜不受破坏而抑制肿瘤细胞的转移。
技术介绍
肿瘤转移是抗癌治疗失败和患者死亡的主要原因。据临床统计，约有80％以上的肿瘤患者死于肿瘤的侵袭与转移，故此方面的研究一直受到人们特别的的关注。肿瘤侵袭和转移是一个主动过程，Litta曾经把这一过程概括为三个步骤(1)肿瘤细胞与细胞外基质成分粘附；(2)肿瘤细胞释放或诱导释放蛋白水解酶，降解细胞外基质；(3)降解区域肿瘤细胞在趋化因子引导下迁移。完善的细胞外基质和基底膜可以限制肿瘤细胞的侵袭和转移(Liotta LA.Tumor invasion andmetastases-role of the extracellular-matrixRhoads Memorial Awardlecture.Cancer Res，1986，46(1)1-7.)。在组织学上，基底膜完整性的破坏被认为是恶性肿瘤侵袭开始的一个标志。肿瘤细胞的生物学性状有别于正常细胞，研究这些细胞及其所依赖的细胞外环境中各种不同类型分子与肿瘤间质之间的相互关系，发现了许多新的细胞粘附分子和细胞移动分子及各种类型的降解酶。细胞外基质和基底膜重塑是癌细胞侵袭转移过程中的关键环节，需借助于蛋白降解酶的表达和激活。肿瘤细胞合成及分泌大量基质降解酶，降解细胞外基质是肿瘤细胞侵袭、转移的重要步骤。肿瘤细胞侵袭与转移的成功在很大程度上，正是依赖于这些酶降解了一系列的组织屏障(屏障的主要成分各型胶原、层粘连蛋白、纤粘连蛋白、弹力蛋白及蛋白多糖等)，可依据这些酶底物成分的理化、生物学特点将降解酶分类为金属蛋白酶类、丝氨酸蛋白类、巯基蛋白酶类、酸性蛋白酶类等。也可以分为蛋白酶类和糖苷酶类。前者主要降解细胞外基质中的蛋白成分，如IV型胶原，层粘连蛋白及蛋白聚糖中的核心蛋白部分，后者主要降解其中的糖蛋白及蛋白聚糖中的多糖链。现已识别的蛋白酶类有四种丝氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶、天冬氨酸蛋白酶、基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMPs)。它们能够降解基质成分，并具有不同程度的特异性。基质金属蛋白酶是一组重要的细胞外基质降解酶，它通过对细胞外基质中不同成分的降解，在肿瘤侵袭转移中起关键性作用。人们发现MMPs在对胞外基质有效成分降解的过程中起着关键的作用，对金属蛋白酶类(matrix metalloproteinases，MMPs)及其组织抑制因子(tissue inhibitors of metalloproteinases，TIMPs)的研究最多，目前已发现的MMPs有25种，分为膜型和分泌型。TIMPs的功能主要是天然地抑制MMPs，在调节细胞外基质的代谢中起重要的作用。两者表达水平的动态平衡关系决定了细胞外基质的降解程度，继而也决定了肿瘤的侵袭与转移。其作用方式较为复杂，大多数情形下以1∶1的比例二者结合成复合物，使MMPs活性丧失(Nelson AR，FingletonB，Rothenberg ML，et al.Matrix metalloproteinasebiologic activity andclinical implication[J].J Clin Oncol，2000，18(5)1135～11491)。越来越多的研究表明，恶性表型和侵袭转移表型的细胞均高表达MMPs水平。在形成细胞外基质的两大部分，即基底膜和间质中，基底膜构成一道阻滞屏障，该屏障以基膜胶原即IV型胶原为主要成分，故对其降解是细胞侵袭与转移的关键步骤，因此IV型胶原酶(MMP-2，MMP-9)被研究得最多。不同种类的肿瘤如乳腺癌其恶性程度与MMP-2，MMP-9过多表达呈正相关(Hanemaaier R，Verheijen J H，Mayuire TM，et al.Increasedgelatinase-A and gelatinase-B activities in mallignant vs benignbreast tumors[J].Int J Cancer，2000，86204～207)。许多研究发现，MMP-2、MMP-9与TIMPs特别是TIMP-1、-2相互作用的结果与肿瘤细胞侵袭与转移有相关性，MMP-2/TIMP-2比值甚至作为一些肿瘤恶性程度及预后判断的一项指标。Still等在比较前列腺良性和恶性肿瘤的研究中发现，正常或良性前列腺疾病MMP-2/TIMP-2比值约在1左右，恶性肿瘤或预后不良疾病MMP-2/TIMP-2比值多大于1(StillK，Robson CN，Autzen P，et al.Localization and quantification of mRNAfor matrix metalloproteinase-2(MMP-2)and tisue inhibitor of matrixmetalloproteinase22(TIMP-2)in human benign and malignant protatictissue[J].Prostate，2000，42(1)18～25)。Gong等研究了MMP-2，MMP-9与TIMP-1表达在肿瘤过程和恶性预后中的关系，发现MMP-2，MMP-9/TIMP-1可能成为肿瘤临床研判的一项新的指标(Gong YI，Xu GM，Huang WD，et al.Expression of natrix metalloproteinases and thetissue inhibitors of metalloproteinases and their local invasiveness andmetastasis in Chinese human pancreatic cancer[J].J SurgOncol，2000，73(2)95～99)。目前，在IV型胶原酶特别是MMP-2的研究中，除发现与TIMP-2关系密切外，还发现膜型基质金属蛋白酶(MT1-MMP)参与活化MMP-2，使基底膜成分降解增加，继而引发细胞侵袭与转移(Dalberg K，Eriksson E，Enberg U，et al.Gelatinase A，membranetype 1 matrix metalloproteinase，and extracellular matrixmetalloproteinase inducer mRNA expressioncorrelationwith invasivegrowth of breast cancer[J].World J Surg，2000，24(3)334～340)。MMPs的抑制可能在两个层次上，一是在基质中不能被转化为活性状态，二是其活性被体内天然的组织金属蛋白酶抑制因子(tissueinhibitor of metalloproteinase，TIMPs)通过与活性形式结合的方式而抑制(Yoshimoto M，Itoh F，Yamamoto H，et al.Expression ofMMP-7(PUMP-1)mRNA inhuman colorectal cancers.Int JCancer，1本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式（Ⅰ）的小檗胺衍生物ＥＢＢ在抑制人体肿瘤细胞侵袭转移的药物应用，通式：＊＊＊（Ⅰ）其中：Ｒ＝－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－ＯＣＨ↓［２］ＣＨ↓［３］。
【技术特征摘要】
1.通式(I)的小檗胺衍生物EBB在抑制人体肿瘤细胞侵袭转移的药...
【专利技术属性】
技术研发人员：朱惠芳，刘杰文，齐淑玲，潘兵，周圆，齐静，杨纯正，熊冬生，姜文国，程燕红，赵轼轩，扬铭，张永慈，邹凌琳，刘娟妮，
申请(专利权)人：中国医学科学院血液学研究所，
类型：发明
国别省市：12[中国|天津]
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