一种具有相转变性质的东莨菪碱鼻用原位凝胶剂制造技术

本发明专利技术属药物制剂领域，涉及一种鼻用药物的新型剂型－具有相转变性质的东莨菪碱鼻用原位凝胶剂。本发明专利技术制剂由东莨菪碱的原形药物或其药学上可以接受的盐或其酯类衍生物和亲水凝胶，以及其它药剂学上必要的辅料制成，是一种含环境敏感型高分子的东莨菪碱水溶液，在常态下呈液体状态，以鼻腔给药的方式使用后迅速在鼻粘膜表面形成凝胶，从而延缓药物消除，提高生物利用度，同时又可避免高黏度的凝胶剂制备和患者使用的不便。本凝胶剂质地均匀细腻、粘稠度合适、能较长时间滞留于鼻腔表面且无鼻纤毛毒性。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术属药物制剂领域，涉及一种鼻用药物的新型剂型一具有相转变性质的东莨菪碱鼻用原位凝胶剂。具体地说是一种含环境敏感型高分子的东莨菪碱水溶液，在常态下呈液体状态，以鼻腔给药的方式使用后迅速在鼻粘膜表面形成凝胶，从而延缓药物消除，提高生物利用度。
技术介绍
晕机病、晕船病通称晕动病或运动病，主要是人乘坐飞机、船时因飞机、船发动机产生轰隆的低频噪声或次声引起的一种病。其症状表现为恶心、呕吐、食欲减退等。东莨菪碱为抗胆碱药，化学名为6β，7β-环氧-1αH，5αH-托烷-3α-醇(-)托品酸酯。它主要通过降低迷路受体的应激性并抑制前庭小脑通路的传导起到防晕止吐的作用。通常，东莨菪碱用于抗晕的临床给药途径有口服和注射两种。注射给药又分为皮下及肌肉注射，虽起效快、作用确切，但需专业医护人员操作，对于晕动病的治疗非常不便。口服给药虽安全，病人顺应性好但起效慢，生物利用度仅为10％左右。从上世纪80年代以来，关于鼻腔给药剂型的研制开发日益增多，因其具有给药方便、起效快、能避免肝首过作用、增加药物向脑内的传递等优点一直备受人们的关注。有临床研究，分别进行了东莨菪碱溶液剂鼻腔、静注、口服给药后的药动学实验，结果显示，鼻腔给药可提高东莨菪碱的体内生物利用度，绝对生物利用度可达80％，有望增强药物的治疗效果，作为注射和口服给药的替代途径。(Ther Drug Monit 2003，27(5)655-665)。鼻用溶液剂因其使用便捷而深受广大患者拥戴，已有专利申请(Intranasalformulation containing scopolamine and method of treating motion sicknessWO9912544)。但由于鼻粘膜表面含有大量鼻纤毛及鼻黏液，它们的运动导致药物在鼻黏膜表面滞留时间很短(约15-30min)，生物利用度仍然受到一定的影响。一些生物粘附制剂如鼻用凝胶剂虽能延长药物在鼻粘膜的滞留时间，但其粘度较高，制备困难，且存在给药剂量不准确和使用不便等缺陷，严重限制了该剂型的发展。鉴于此，开发病人顺应性好且生物利用度高的新型鼻用制剂成为有关研究者关注的重要课题。原位凝胶给药系统是一种利用聚合物对环境因素敏感的性质，以溶液状态给药，在给药部位形成凝胶的新颖剂型，既融合了溶液剂和凝胶剂的优点又避免了二者的不足，展现出优良的应用前景。
技术实现思路
本专利技术的目的是克服现有技术的缺陷，提供一种具有相转变性质的东莨菪碱鼻用原位凝胶剂。本凝胶剂质地均匀细腻、粘稠度合适、能较长时间滞留于鼻腔表面且无鼻纤毛毒性。本专利技术所述的鼻腔制剂含有东莨菪碱和亲水凝胶，并加入其它药剂学上必要的辅料，如渗透压调节剂、增稠剂、pH调节剂和防腐剂等，所述辅料用量为药剂学上所规定的常规用量。本专利技术涉及的东莨菪碱鼻用原位凝胶剂中含有的主要成分为原形药物东莨菪碱或其药学上可以接受的盐或其酯类衍生物，所述可以接受的盐选自氢溴酸盐、丁溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、醋酸盐、枸橼酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐或马来酸盐。本专利技术将东莨菪碱以微粉(过200目筛)或分子形式均匀分散于采用去乙酰结冷胶、海藻酸钠、泊洛沙姆或卡波普制成的亲水凝胶基质中，该亲水凝胶在一定生理条件下具有相转变的性质，可延长药物与鼻粘膜的接触时间，有利于提高药物的生物利用度，同时又可避免高黏度的凝胶剂制备和患者使用的不便。本专利技术鼻用原位凝胶剂，其中主药东莨菪碱的浓度为0.1-15％(w/w)，优选浓度为0.2-10％。本专利技术所述的亲水凝胶为离子敏感型的鼻用原位凝胶、温度敏感型的鼻用原位凝胶或pH敏感型的鼻用原位凝胶。所述的离子敏感型的鼻用原位凝胶，为在冷藏或室温下是自由流动的液体，而在鼻腔的离子环境下即可形成澄明的凝胶。由下述一种或几种材料制备而成去乙酰化结冷胶、海藻酸钠、黄原胶、卡拉胶和/或文莱胶(welan)。其中去乙酰结冷胶的浓度为0.1-1％(w/w)，优选0.2-0.8％，海藻酸钠的浓度为0.2-7％，黄原胶的浓度为0.2-6％，卡拉胶的浓度为0.3-8％，文莱胶的浓度为0.1-10％。所述的温度敏感型的鼻用原位凝胶，为在冷藏条件下是自由流动的液体，而在32-37℃体温时可逆地形成澄明的凝胶。由下述一种或几种材料制备而成泊洛沙姆407(Pluronic F127)、泊洛沙姆188(Pluronic F68)、N-异丙基丙烯酰胺(NiPAAM)共聚物、聚乙二醇-PLGA嵌段共聚物(PEG/PLGA)和/或乙基羟乙基纤维素(EHEC)。其中泊洛沙姆407的浓度为15-40％(w/w)，泊洛沙姆188的浓度为5-30％，NiPAAM共聚物的浓度为20-40％，PEG/PLGA的浓度为15-40％，EHEC的浓度为0.1-2％。所述的pH敏感型的鼻用原位凝胶，为在pH值低于4时是自由流动的液体，而在鼻腔pH环境中可形成一定稠度的凝胶。由下述一种或几种材料制备而成醋酸纤维素酞酸酯(CAP)、丙烯酸聚合物卡波普(Carbopol)和/或聚乙烯缩醛二乙氨醋酸盐(AEA)。其中CAP的浓度为10-40％(w/w)，卡波普的浓度为0.02-2.0％，AEA的浓度为1-10％。卡波普的选择是卡波普934P、卡波普940、卡波普941、卡波普974P。本专利技术中的渗透压调节剂选自甘露醇、山梨醇、枸橼酸钠、氯化钠中的一种或多种，其用量为5-30％(w/w)。本专利技术所述的增稠剂主要是纤维素类衍生物。包括有甲基纤维素(MC)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)。其中MC的浓度为0.5-10％，CMC-Na的浓度为0.5-10％，HPMC的浓度为0.1-10％，由于纤维素类衍生物存在多种粘度，本专利技术根据需要选择所需规格配制凝胶。本专利技术所述的pH调节剂用三乙醇胺、氢氧化钠或氢氧化钾，调节离子敏感型和温度敏感型鼻用原位凝胶制剂的pH至5.0-8.0之间。pH敏感型鼻用原位凝胶制剂的pH用0.1N盐酸调节至4.0。本专利技术所述的防腐剂选自羟苯酯类、三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇、醋酸洗必泰、苯扎氯胺或硫柳汞及季铵化合物类阳离子表面活性剂。防腐剂不影响制剂的理化性质，在抑菌浓度范围内不产生或仅产生较小的鼻黏膜刺激性和纤毛毒性。本专利技术所述的鼻用凝胶剂可以喷雾或滴鼻形式通过鼻腔给药。本专利技术通过以下描述和实施例进行说明，以下描述为非限制性的，并不限制本专利技术的权利要求范围。具体实施例方式实施例1分别按表1所示的配比制备离子敏感型东莨菪碱鼻用原位凝胶剂。表1 离子敏感型东莨菪碱鼻用原位凝胶剂的处方(w/w％) 续表1 续表1 将处方1-10中的亲水材料溶于适量的去离子水中，在磁力搅拌下加热至100℃使其分散均匀，然后置于4℃冰箱中完全冷却(24h以上)得到澄明溶液，另将药物及其余辅料溶于去离子水中，两液混匀并定容至全量，即可。参照2005版《中华人民共和国药典》二部附录VIG项下黏度测定第二法，使用旋转粘度计在室温条件下测定上述制剂在不同剪切速率下的流变学性质。各制剂的粘度随着剪切力的增加呈现不同程度的下降趋势，并且初始浓度越大黏度也越大，这种剪切变稀的性质表明该液体属假塑性流体，不仅有利于其在鼻黏膜表面均匀分布，而且在鼻纤毛的运动下药物可以较本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有相转变性质的东莨菪碱鼻用原位凝胶剂，其特征在于由东莨菪碱的原形药物或其药学上可以接受的盐或其酯类衍生物和亲水凝胶，以及其它药剂学上必要的辅料制成，其中所述的东莨菪碱的浓度为０．１－１５％（ｗ／ｗ），所述的亲水凝胶选自离子敏感型、温度敏感型或ｐＨ敏感型亲水凝胶。

【技术特征摘要】
1.一种具有相转变性质的东莨菪碱鼻用原位凝胶剂，其特征在于由东莨菪碱的原形药物或其药学上可以接受的盐或其酯类衍生物和亲水凝胶，以及其它药剂学上必要的辅料制成，其中所述的东莨菪碱的浓度为0.1-15％(w/w)，所述的亲水凝胶选自离子敏感型、温度敏感型或pH敏感型亲水凝胶。2.按权利要求1所述的东莨菪碱鼻用原位凝胶剂，其特征在于所述的亲水凝胶是离子敏感型的原位凝胶，选自去乙酰化结冷胶、海藻酸钠、黄原胶、卡拉胶和/或文莱胶中的一种或数种，其中，去乙酰化结冷胶的浓度为0.1-1％，海藻酸钠的浓度为0.2-7％，黄原胶的浓度为0.2-6％，卡拉胶的浓度为0.3-8％，文莱胶的浓度为0.1-10％。3.按权利要求1所述的东莨菪碱鼻用原位凝胶剂，其特征在于所述的亲水凝胶是温度敏感型的原位凝胶，选自泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、N-异丙基丙烯酰胺共聚物和/或聚乙二醇-PLGA嵌段共聚物中的一种或数种，其中，泊洛沙姆407的浓度为15-40％，泊洛沙姆188的浓度为5-30％，N-异丙基丙烯酰胺共聚物的浓度为20-40％，聚乙二醇-PLGA嵌段共聚物的浓度为15-40％。4.按权利要求1所述的东莨菪碱鼻用原位凝胶剂，其特征在于所述的亲水凝胶是pH敏感的原位凝胶，选自醋酸纤维素酞酸酯、丙烯酸聚合物卡波普或聚乙烯缩醛二乙氨醋酸盐，其中醋酸纤维素酞酸酯的...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋新国，曹师磊，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]