含有贝格列酮和其它抗糖尿病化合物的组合物制造技术

提供包括将贝格列酮与一种或多种其它抗糖尿病化合物联合给药的治疗Ⅱ型糖尿病和相关病症的方法，以及用于该治疗的组合。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及贝格列酮(balaglitazone)和其它抗糖尿病化合物的新组合，该组合特别良好地适于治疗II型糖尿病和相关病症。
技术介绍
糖尿病，特别是II型糖尿病是一种发病率高且一直不断增加的疾病，而糖尿病，特别是II型糖尿病和相关病症的治疗是世界多数区域健康机构的主要挑战。II型糖尿病的特征是外周胰岛素抵抗、胰岛素分泌增加和肝葡萄糖输出增加。经常与II型糖尿病同时碰到的相关病症，作为病因的部分或作为并发症，包括血脂异常、高血糖、高胰岛素血症、葡萄糖耐量减退、空腹葡萄糖受损、血浆游离脂肪酸水平增加、血浆甘油三酯如极低密度脂蛋白(VLDL)形式的甘油三酯水平增加、肥胖、高血压和心血管并发症如动脉粥样硬化。噻唑烷二酮(TZD)是一组已证明可用于治疗糖尿病和相关病症的化合物。TZD通过活化过氧物酶体增殖剂激活的受体γ(PPARγ)来发挥它们的功能，所述的受体为存在于具有代谢意义的组织，例如脂肪组织、骨骼肌和肝脏中的受体。PPARγ活化导致减少胰岛素抵抗和降低血浆葡萄糖水平，因此PPARγ活化剂(还称为PPARγ激动剂)属于胰岛素敏化剂组。贝格列酮，作为5[4-(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基甲氧基)-苄基]-噻唑烷-2，4-二酮的钾盐，是一种新的PPARγ激动剂。本专利技术的一个目的在于提供包含贝格列酮和一种或多种其它抗糖尿病化合物的组合，以及包含施用该组合的治疗II型糖尿病或相关病症的方法。贝格列酮首先公开在WO 97/41097中，一般的胰岛素敏化剂和特定的TZD以及其它抗糖尿病化合物的组合也已被公开。US 6,153,632公开包含胰岛素敏化剂和抗糖尿病药的组合物。US 6,150,383、US6,211,205和US 6,303,640都公开了包括施用TZD和胰岛素促分泌素的不同的治疗方法。WO 98/36755公开TZD和磺酰脲的协同组合。WO02/72146公开纳格列奈或瑞格列奈与例如PPARγ/PPARα激动剂的组合。WO 00/45818公开包括施用他汀和其它抗糖尿病药的治疗干预。WO01/32158公开二甲双胍和胰岛素敏化剂的组合。WO 00/78333公开TZD和肠促胰岛素激素，例如GLP-1的组合。WO 97/10819公开TZD与RXR激动剂联合用于控制HDL胆固醇水平的应用。WO 00/38666公开果糖-1，6-磷酸氢酯酶抑制剂和胰岛素敏化剂联合用于治疗糖尿病的应用。WO 01/52825公开二肽基肽酶抑制剂和其它抗糖尿病药的组合。WO01/03659公开RAR拮抗剂和PPAR激动剂的组合。WO 02/058732公开用于治疗血管症状的PPAR活化剂与甾醇吸收抑制剂的组合。WO02/13864公开用于治疗癌症的PPARγ激动剂和RXR激动剂的组合。WO98/57635公开胰岛素敏化剂和α-葡糖苷酶抑制剂的联合应用。WO00/27434公开胰岛素敏化剂和β-肾上腺受体激动剂的联合应用。WO97/37688公开用于治疗高血糖的胰岛素敏化剂和血管紧张素拮抗剂的组合。WO 00/00195公开胰岛素敏化剂和减食欲化合物的组合物的应用。US 6,133,293、US 6,211,206和US 6,211,207公开胰岛素敏化剂与贝特类的组合物治疗多种糖尿病并发症的应用。US 6,169,099、US 6,251,924、US 6,239,153和US 6,323,225公开用于糖尿病护理的多个方面的胰岛素敏化剂和角鲨烯合成抑制剂的组合。US6,214,848公开用于治疗糖尿病的LDL分解代谢增强剂与胰岛素敏化剂的组合。US 6,172,089、US 6,274,605和US 6,277,869公开用于治疗糖尿病并发症的ACE抑制剂和胰岛素敏化剂的组合。US6,156,773、US 6,218,409、US 6,232,330和US 6,288,090公开用于治疗糖尿病的醛糖还原酶抑制剂和胰岛素敏化剂的组合。WO 02/72069公开包含贝格列酮和任选的抗糖尿病药的特定制剂。专利技术概述本专利技术者已令人惊奇地发现，贝格列酮和一种或多种其它治疗活性化合物，特别是其它抗糖尿病化合物组合表现出超越现有技术的意外优势。因此本专利技术提供贝格列酮和一种或多种其它治疗活性化合物，特别是其它抗糖尿病化合物的组合。在另一方面，本专利技术提供一种治疗II型糖尿病或相关病症的方法，所述方法包括给需要的患者施用贝格列酮和一种或多种其它治疗活性化合物，特别是其它抗糖尿病化合物的组合。在进一步的另一方面，本专利技术涉及贝格列酮和一种或多种其它治疗活性化合物，特别是其它抗糖尿病化合物在制备治疗II型糖尿病或相关病症的药物中的应用。定义在上下文中，术语“肥胖(obese)”或“肥胖(obesity)”意指脂肪组织过多。该术语仅仅是近似的，但在上下文中认为任何身体质量指数(BMI＝以kg为单位的体重除去以米为单位的身高的平方)大于25的人是肥胖的。在上下文中，术语“药学上可接受的盐”意指对患者无害的盐。这些盐包括药学上可接受的酸加成盐、药学上可接受的金属盐、铵和烷基化铵盐。酸加成盐包括无机酸和有机酸的盐。适宜的无机酸的代表性实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、硝酸等。适宜的有机酸的代表性实例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、柠檬酸、富马酸、羟基乙酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水杨酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、酒石酸、抗坏血酸、pamoic、双亚甲基水杨酸、乙二磺酸、葡糖酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、EDTA、羟基乙酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等。药学上可接受的无机或有机酸加成盐的其它实例包括在J.Pharm.Sci.1977，66，2中列出的药学上可接受的盐，所述文献在此被引用以供参考。金属盐的实例包括锂、钠、钾、镁盐等。铵和烷基化铵盐的实例包括铵、甲基铵、二甲基铵、三甲基铵、乙基铵、羟基乙基铵、二乙基铵、丁基铵、四甲基铵盐等。本文所用的化合物的“治疗有效量”意指足以治愈、缓解或部分阻止既定疾病和它的并发症的临床表现的数量。足以实现此的数量定义为“治疗有效量”。用于各种目的的有效量取决于疾病或损害的严重程度以及受试者的重量和总体状况。可以理解，可以用常规实验，通过建立数值矩阵并测试该矩阵中的不同点来确定适宜的剂量，这都在经过训练的内科医生或兽医的常规技术范围之内本文所用的术语“治疗(treatment)”和“治疗(treating)”意指控制和护理患者以抗击病症，例如疾病或障碍。该术语意在包括对患者所患的即定症状的全部治疗范围，例如施用活性化合物以缓解症状或并发症，延迟疾病、障碍或病症的发展，减轻或缓解症状和并发症，和/或治愈或消除该疾病、障碍或病症和预防该病症，其中该预防应被理解为控制和护理患者以抗击疾病、病症或障碍，包括施用活性化合物以预防症状或并发症的发生。待治疗的患者优选为哺乳动物，特别是人，但还可以包括动物，例如狗、猫、牛、绵羊和猪。在上下文中，术语“前药”意指不具有或不一定具有治疗活性，但在给药时在体内转化成治疗活性化合物的化合物。通常这种转化依赖于体内酶活性或肠内酸-碱催化的反应。专利技术描述在一方面，本专利技术涉及一种治本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种包含贝格列酮和一种或多种其它抗糖尿病化合物的药物组合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-6-27 60/483,196;DK 2003-6-27 PA 2003 009731.一种包含贝格列酮和一种或多种其它抗糖尿病化合物的药物组合物。2.根据权利要求1的组合物，其中该抗糖尿病化合物选自胰岛素以及它的衍生物和类似物、胰岛素促分泌素、胰岛素敏化剂、双胍、α-葡糖苷酶抑制剂、钾通道的开放剂、胰高血糖素拮抗剂、蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂、葡糖激酶活化剂、RXR激动剂、激素敏感性脂酶抑制剂、糖原合酶激酶-3抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、葡萄糖摄入调节剂和降脂化合物。3.根据权利要求2的组合物，其中该胰岛素，胰岛素类似物或胰岛素衍生物选自人胰岛素，B28位为Asp、Lys、Leu、Val或Ala而B29位为Lys或Pro的人胰岛素，B28Lys-B29Pro人胰岛素，des(B28-B30)人胰岛素，des(B27)人胰岛素，des(B30)人胰岛素，B29-Nε-肉豆蔻酰基-des(B30)人胰岛素，B29-Nε-棕榈酰基-des(B30)人胰岛素，B29-Nε-肉豆蔻酰基人胰岛素，B29-Nε-棕榈酰基人胰岛素，B28-Nε-肉豆蔻酰基LysB28ProB29人胰岛素，B28-Nε-棕榈酰基LysB28ProB29人胰岛素，B30-Nε-肉豆蔻酰基-ThrB29LysB30人胰岛素，B30-Nε-棕榈酰基-ThrB29LysB30人胰岛素，B29-Nε-(N-棕榈酰基-γ-谷氨酰基)-des(B30)人胰岛素，B29-Nε-(N-石胆酰基(lithocholyl)-γ-谷氨酰基)-des(B30)人胰岛素，B29-Nε-(ω-羧基十七烷酰基)-des(B30)人胰岛素和B29-Nε-(ω-羧基十七烷酰基)人胰岛素。4.根据权利要求2的组合物，其中该胰岛素促分泌素选自磺酰脲、meglitinide和二肽基肽酶抑制剂。5.根据权利要求4的组合物，其中该磺酰脲选自甲苯磺丁脲、优降糖、格列齐特、格列美脲、格列吡嗪、氯磺丙脲、妥拉磺脲和格列本脲。6.根据权利要求4的组合物，其中该meglitinide选自纳格列奈和瑞格列奈。7.根据权利要求2的组合物，其中该胰岛素敏化剂选自曲格列酮、环格列酮、吡格列酮、罗格列酮、isaglitazone、达格列酮、恩格列酮。8.根据权利要求2的组合物，其中该双胍为二甲双胍。9.根据权利要求2的组合物，其中该α-葡糖苷酶抑制剂选自伏格列波糖、乙格列酯、米格列醇和阿卡波糖。10.根据权利要求2的组合物，其中该降脂化合物为他汀类、贝特类或PPARδ激动剂。11.根据权利要求10的组合物，其中该他汀选自阿托伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀和西立伐他汀。12.根据权利要求10的组合物，其中该贝特类选自非诺贝特、吉非贝齐、苯扎贝特和PPARα激动剂。13.根据权利要求1-12之任意项的组合物，其中贝格列酮和该其它抗糖尿病化合物在两个或更多个单独的容器中提供，欲连续或同时使用。14.根据权利要求1-12之任意项的组合物，其中贝格列酮和该其它抗糖尿病化合物在单一容器中提供。15.一种治疗受益于胰岛素抵抗减少、血浆葡萄糖水平降低、血浆脂肪酸水平降低、血浆甘油三酯水平降低或VLDL水平降低的病症的方法，该方法包括给需要的患者联合施用贝格列酮和一种或多种其它抗糖尿病化合物。16.根据权利要求15的组合物，其中该病症选自II型糖尿病、血脂异常、高血糖、高胰岛素血症、胰岛素抵抗、肥胖、心血管并发症、动脉粥样硬化、高血压、葡萄糖耐量减退、空腹葡萄糖水平受损、血浆游离脂肪酸水平增加、血浆甘油三酯水平增加、血浆极低密度脂蛋白(VLDL)水平增加。17.一种用于以血浆VLDL水平为代价升高血浆高密度脂蛋白水平，降低血浆葡萄糖水平，降低血浆游离脂肪酸水平，降低血浆甘油三酯水平，延迟葡萄糖耐量减退发展成非胰岛素依赖性II型糖尿病，或者延迟非胰岛素依赖性II型糖尿病发展成胰岛素依赖性II型糖尿病的方法，所述方法包括给需要的患者施用有效量的贝格列酮和一种或多种其它抗糖尿病化合物。18.根据权利要求15-17之任意项的方法，其中该其它抗糖尿病药选自胰岛素以及它的衍生物和类似物、胰岛素促分泌素、胰岛素敏化剂、双胍、α-葡糖苷酶抑制剂、钾通道开放剂、胰高血糖素拮抗剂、蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂、葡糖激酶活化剂、RXR激动剂、激素敏感性脂酶抑制剂、糖原合酶激酶-3抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、葡萄糖摄入调节剂和降脂化合物。19.根据权利要求18的方法，其中该胰岛素，胰岛素类似物或胰岛素衍生物选自人胰岛素，B28位为Asp、Lys、Leu、Val或Ala而B29位为Lys或Pro的人胰岛素，B28Lys-B29Pro人胰岛素，des(B28-B30)人胰岛素，des(B27)人胰岛素，des(B30)人胰岛素，B29-Nε-肉豆蔻酰基-des(B30)人胰岛素，B29-Nε-棕榈酰基-des(B30)人胰岛素，B29-Nε-肉豆蔻酰基人胰岛素，B29-Nε-棕榈酰基人胰岛素，...

【专利技术属性】
技术研发人员：K瓦塞尔曼，EM伍尔夫，
申请(专利权)人：雷迪研究基金会，
类型：发明
国别省市：IN[印度]