FSH和hCG的单一组合制造技术

一种在整个治疗阶段结合ＦＳＨ与ｈＣＧ施用的新颖排卵刺诱导方式，其中调节ＦＳＨ和ｈＣＧ的比例来优化排卵刺激并使并发症减至最少。使用特征在于各种ＦＳＨ∶ｈＣＧ比例的组合物使得专业人员易于制定治疗方案并提供不同的治疗目的以及个体患者对促性腺激素施用的反应。（*该技术在2024年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及新颖的促性腺激素制剂。更具体地，本专利技术涉及用于刺激卵巢的药物制剂，其中存在促卵泡激素(FSH)和人绒毛膜促性腺激素(hCG)。
技术介绍
辅助生殖技术(ART)过程一般需要用外源性促性腺激素治疗来刺激卵泡的生长与成熟。当促性腺激素用于治疗不排卵女性时，目的是重现正常的月经周期，尽管单一、主要卵泡在诱导排卵之前成熟。相反，对于进行体外受精(IVF)的妇女而言，利用受控卵巢刺激(COS)来刺激几个卵泡的生长和成熟，产生多个卵母细胞，然后复得这些卵母细胞用于VIF过程。尽管近来在ART领域有所发展，但通过外源性促性腺激素进行的卵巢刺激不总是成功的，部分是由于个体对促性腺激素治疗的应答不同。这种可变性使得对患者的治疗复杂化并导致多胎产和潜在危及生命的并发症。促性腺激素在下丘脑促性腺激素释放激素(GnRH)的控制下由脑垂体释放。促卵泡激素(FSH)和和黄体生成素(LH)是基本上用于卵泡成熟(卵泡生成)和黄体化的垂体激素。FSH在自发月经周期的起初需要卵泡募集(即，卵泡的早期生长)，并且也支持中、后期的卵泡生成。在不排卵妇女和进行COS的妇女中治疗性施用FSH来诱导卵泡生成。在传统排卵刺激方法中，FSH在整个治疗过程中施用直至重新得到卵母细胞。持续的FSH刺激可能导致多次受孕和潜在的致命病症，即卵巢过度刺激综合症(OHSS)。降低FSH的剂量可减少OHSS的风险，但低FSH剂量产生的卵泡数量不足并降低辅助生殖成功的可能性。LH在正常月经周期的所有阶段起作用。LH刺激卵泡的膜细胞来产生雄激素基质，该基质通过粒层细胞的芳化酶系统转化为雌激素。在卵泡成熟后期，约排卵前5-7天，大卵泡开始在粒层细胞中表达LH受体，这使得那些卵泡响应LH从而继续成熟和发育。Hillier等.，Mol.Cell Endocrinol.10051(1994)，Campbell等.，J.Reprod.Fertil.117244(1999)。然后，LH的中期骤激增激发卵泡成熟的最终阶段和正常月经周期中的排卵。中期LH骤增之后的24-48小时内排卵。最后，在月经周期的第二部分，即黄体期，LH刺激卵巢的黄体中产生雌激素和孕酮使子宫为植入和妊娠作准备。在卵巢刺激方案中，hCG可作为LH活性源，因为hCG和LH均通过相同的受体起作用。Filicori等.，Human Reprod.172009(2002a)；Martin等.，Fertil.Steril.760-49(2002)。虽然文献中倾向于hCG和LH作为代替物治疗，但是相比于LH，hCG具有较长的半衰期，因此比LH更有效。实际上，科技文献一般未提及在天然产生的促性腺激素制剂中LH活性的确定。但参见Filicori等.，Human Reprod.Update 8543，552(2002b)(“一种具体的hMG制剂中可能的hCG含量”外推为“每安瓿～5IU”，这样“在这种hMG制剂中含有的75IU的LH效力约有30IU由hCG提供”(″likely hCG content of[a particular]hMG preparation″extrapolated to be″～5IU per ampoule，″suchthat.″of the 75 IU of LH potency contained in this hMG preparation，about 30IU are provided by hCG″))。该文献披露了在整个排卵刺激中结合FSH使用LH活性或低剂量的hCG，但缺乏关于LH活性补充的有效量和定时的指导。例如，Martin等.，Fertil.Steril.760-49(2002)的摘要披露了在刺激卵巢的过程中每天施用2.5μg的重组hCG(维持血清hCG水平为1-3mIU/mL)。Gordon等披露了施用具有0、1、25和75IU LH活性的75IU FSH。HumanReprod.12(Suppl.1)52(1997a)；同上53(1997b)。发表的研究披露了在整个刺激过程中以FSH和LH比例为150∶0、150∶37.5、150∶75和150∶150施用LH活性。Filicori等.，(2002a)。此外，文献记录了用50IU hCG/天补充FSH刺激(Filicori等.，J.Clin.Endocrinol.&Metabol.842659(1999))以及施用7天150IU的FSH，然后用FSH与hCG比例为150∶0、50∶50、25∶100和0∶200(同上.871156(2002c))的治疗方案。文献记录了含有FSH和LH活性的其它组合物以及与LH活性结合的FSH的用途。例如公开于2000年11月16日的PCT申请WO 00/67778涉及结合FSH使用LH或等量的hCG在不排卵妇女中诱导卵泡产生。′778申请更具体地披露了以100-1500IU/天的剂量(第四页，26-29行)和FSH∶LH比为1∶1.5到1∶20(同上，16-18行)施用LH或“其生物活性类似物”。美国专利号5,929,028涉及含有一种或多种天然或重组促性腺激素的液体制剂，包括FSH、LH和hCG。′028专利讨论了天然来源的人绝经期促性腺激素(hMG)组合物，该组合物具有比例约1∶1的FSH和LH活性，但未述及除了市售hMG制剂的1∶1比例外的其它FSH与LH活性比例。此外，市售制剂可含有FSH和LH。含具有75IU LH活性的75IU FSH(Pergonal、Humegon、Menogon、Repronex和Menopur)和具有25或35IU LH活性的75IU FSH(Normegon和Pergogreen)的人源制剂是可用的。虽然原因不明，但是一般认为“过量的”LH水平导致卵泡闭锁、抑制卵泡细胞增殖和过早黄体化。一般参见Filicori，Fertil.Steril.79253(2003)。虽然近来的研究工作有其它建议，但在本领域还是持有这样的观念，即LH活性必须在一定的范围内并且低于或高于“LH上限”会损害正常的卵泡发育。Shoham，Fertil.Steril.701170(2002)。总的来说，公开的证据表明在排卵诱导过程中补充具有LH活性的FSH可减少治疗的持续时间以及用来达到合适的卵泡发育的促性腺激素的量。Filicori等.，(1999)，(2002b)。但另一方面，坚持的看法是“高”LH水平对卵泡发育有负影响。该看法指导常规的卵巢刺激模式，该模式包括在整个受控卵巢刺激中施用FSH。在卵泡发育的早期至中期，外源性LH活性视为不必要的，甚至是有害的。因此，卵巢刺激的常规方式仅需要用75IU/天的FSH治疗。在该常规方案中，仅在卵泡达到一定的发育阶段后施用LH活性来诱导排卵。仅是近来，LH活性才在整个治疗过程中施用，而LH活性在该情况中有效的最佳量和定时仍有争议。专利技术简述卵巢刺激的常规方案未提供使卵泡发育最优化的选择性治疗方案。此外，现有的促性腺激素制剂不易适用于不同的治疗目的。所以，需要有以不同比例结合FSH和hCG的组合物，藉此专业人员可使促性腺激素的治疗方案适用于个体患者的需要。也需要在不排卵女性中使用这些组合物来刺激卵泡产生并用于本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种基本上由在至少一种药学上可接受的载体中的ＦＳＨ和ｈＣＧ组成的药物组合物，其中，施用所述组合物时，ＦＳＨ与ｈＣＧ的比例有助于卵泡生成和卵泡成熟而无卵巢过度刺激。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-6-3 10/452,9261.一种基本上由在至少一种药学上可接受的载体中的FSH和hCG组成的药物组合物，其中，施用所述组合物时，FSH与hCG的比例有助于卵泡生成和卵泡成熟而无卵巢过度刺激。2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物不含任何其它哺乳动物来源的蛋白质。3.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述FSH与hCG的比例选自50 IU FSH∶1 IU hCG、50 IU FSH∶5 IU hCG、50 IU FSH∶10 IU hCG、50 IU FSH∶25 IU hCG、50 IU FSH∶75 IU hCG、50 IU FSH∶100 IU hCG、50 IUFSH∶200 IU hCG、50 IU FSH∶300 IU hCG、50 IU FSH∶400 IU hCG、75 IUFSH∶1 IU hCG、75 IU FSH∶5 IU hCG、75 IU FSH∶10 IU hCG、75 IU FSH∶25IU hCG、75 IU FSH∶50 IU hCG、75 IU FSH∶75 IU hCG、75 IU FSH∶100 IUhCG、75 IU FSH∶200 IU hCG、75 IU FSH∶300 IU hCG、75 IU FSH∶400 IUhCG、100 IU FSH∶1 IU hCG、100 IU FSH∶5 IU hCG、100 IU FSH∶10 IU hCG、100 IU FSH∶25 IU hCG、100 IU FSH∶50 IU hCG、100 IU FSH∶75 IU hCG、100 IU FSH∶100 IU hCG、100 IU FSH∶200 IU hCG、100 IU FSH∶300 IU hCG、100 IU FSH∶400 IU hCG、150 IU FSH∶1 IU hCG、150 IU FSH∶5 IU hCG、150IU FSH∶10 IU hCG、150 IU FSH∶25 IU hCG、150 IU FSH∶100 IU hCG、150 IUFSH∶200 IU hCG、150 IU FSH∶300 IU hCG、150 IU FSH∶400 IU hCG、200 IUFSH∶1 IU hCG、200 IU FSH∶5 IU hCG、200 IU FSH∶10 IU hCG、200 IUFSH∶25 IU hCG、200 IU FSH∶50 IU hCG、200 IU FSH∶75 IU hCG、200 IUFSH∶100 IU hCG、200 IU FSH∶200 IU hCG、200 IU FSH∶300 IU hCG和200IU FSH∶400 IU hCG。4.如权利要求3所述的组合物，其特征在于，所述FSH与hCG的比例选自50 IU FSH∶1 IU hCG、50 IU FSH∶5 IU hCG、50 IU FSH∶10 IU hCG、50 IU FSH∶25 IU hCG、50 IU FSH∶75 IU hCG、50 IU FSH∶100 IU hCG、50 IUFSH∶200 IU hCG、50 IU FSH∶300 IU hCG、50 IU FSH∶400 IU hCG、75 IUFSH∶1 IU hCG、75 IU FSH∶5 IU hCG、75 IU FSH∶10 IU hCG、75 IU FSH∶50IU hCG、75 IU FSH∶100 IU hCG、75 IU FSH∶200 IU hCG、75 IU FSH∶300 IUhCG、75 IU FSH∶400 IU hCG、100 IU FSH∶1 IU hCG、100 IU FSH∶5 IU hCG、100 IU FSH∶10 IU hCG、100 IU FSH∶25 IU hCG、100 IU FSH∶50 IU hCG、100 IU FSH∶75 IU hCG、100 IU FSH∶100 IU hCG、100 IU FSH∶200 IU hCG、100 IU FSH∶300 IU hCG、100 IU FSH∶400 IU hCG、150 IU FSH∶1 IU hCG、150 IU FSH∶5 IU hCG、150 IU FSH∶10 IU hCG、150 IU FSH∶25 IU hCG、150IU FSH∶100 IU hCG、150 IU FSH∶200 IU hCG、150 IU FSH∶300 IU hCG、150IU FSH∶400 IU hCG、200 IU FSH∶1 IU hCG、200 IU FSH∶5 IU hCG、200 IUFSH∶10 IU hCG、200 IU FSH∶25 IU hCG、200 IU FSH∶50 IU hCG、200 IUFSH∶75 IU hCG、200 IU FSH∶100 IU hCG、200 IU FSH∶200 IU hCG、200 IUFSH∶300 IU hCG和200 IU FSH∶400 IU hCG。5.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述FSH与hCG的比例选自50 IU FSH∶1 IU hCG、50 IU FSH∶5 IU hCG、50 IU FSH∶10 IUhCG、50 IU FSH∶25 IU hCG、75 IU FSH∶1 IU hCG、75 IU FSH∶5 IU hCG、75 IU FSH∶10 IU hCG、75 IU FSH∶50 IU hCG、75 IU FSH∶100 IU hCG、100IU FSH∶1 IU hCG、100 IU FSH∶5 IU hCG、100 IU FSH∶10 IU hCG、100 IUFSH∶25 IU hCG、100 IU FSH∶50 IU hCG、100 IU FSH∶75 IU hCG、100 IUFSH∶100 IU hCG、150 IU FSH∶1 IU hCG、150 IU FSH∶5 IU hCG、150 IUFSH∶10 IU hCG、150 IU FSH∶25 IU hCG、150 IU FSH∶100 IU hCG、150 IUFSH∶200 IU hCG、200 IU FSH∶1 IU hCG、200 IU FSH∶5 IU hCG、200 IUFSH∶10 IU hCG、200 IU FSH∶25 IU hCG、200 IU FSH∶50 IU hCG、200 IUFSH∶75 IU hCG、200 IU FSH∶100 IU hCG和200 IU FSH∶200 IU hCG。6.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述FSH与hCG的比例选自50 IU FSH∶75 IU hCG、50 IU FSH∶100 IU hCG、50 IU FSH∶200 IUhCG、50 IU FSH∶300 IU hCG、50 IU FSH∶400 IU hCG、75 IU FSH∶200 IUhCG、75 IU FSH∶300 IU hCG、75 IU FSH∶400 IU hCG、100 IU FSH∶200 IUhCG、100 IU FSH∶300 IU hCG、100 IU FSH∶400 IU hCG、150 IU FSH∶300 IUhCG、150 IU FSH∶400 IU hCG、200 IU FSH∶300 IU hCG和200 IU FSH∶400IU hCG。7.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述FSH与hCG的比例选自50 IU FSH∶100 IU hCG、50 IU FSH∶200 IU hCG和50 IU FSH∶400IU hCG。8.如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述FSH与hCG的比例是50 IU FSH∶100 IU hCG。9.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述FSH与hCG的比例选自∶100 IU FSH∶100 IU hCG、100 IU FSH∶200 IU hCG和100 IUFSH∶400 IU hCG。10.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述FSH与hCG的比例选自100 IU FSH∶5 IU hCG、100 IU FSH∶10 IU hCG和100 IU FSH∶25 IU hCG。11.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述FSH是人源FSH。12.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物是冻干形式的。13.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物是单位剂型。14.如权利要求13所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物是固体剂型。15.如权利要求14所述的药物组合物，其特征在于，所述固体剂型选自胶囊剂、片剂、栓剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。16.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物是液体形式。17.如权利要求16所述的药物组合物，其特征在于，所述液体形式是以小瓶提供。18.如权利要求16所述的药物组合物，其特征在于，所述液体形式是以预填充的注射器或药筒提供。19.一种包含第一个小瓶和第二个小瓶的装置，每个所述小瓶含有如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述第一个小瓶和第二个小瓶之间的FSH与hCG的比例不同。20.如权利要求19所述的装置，其特征在于，所述装置还包括关于第一个和第二个小瓶中的组合物的施用时间的使用说明书。21.一种诱导排卵的方法，所述方法包括(A)施用至少一种药物组合物，所述药物组合物的特征在于FSH与hCG的比例选自50 IU FSH∶1 IU hCG、50 IU...

【专利技术属性】
技术研发人员：M菲力科利，
申请(专利权)人：凡林有限公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]