一种凝胶型右旋酮洛芬贴剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种凝胶型右旋酮洛芬贴剂，由背衬材料、凝胶型药库材料以及防粘材料构成。含药凝胶型药库材料含有０．５～３０．０ｗｔ％的活性药物成分、５．０～８０．０ｗｔ％的凝胶型药库基质材料，０．５～４０．０ｗｔ％的药物溶剂，０．５～３０．０ｗｔ％的保湿剂，以及０．５～８．０ｗｔ％的经皮吸收促进剂；凝胶型药库基质材料包括高、低分子量的聚乙烯基吡咯烷酮或含乙烯基吡咯烷酮单元的共聚物、聚乙烯醇、或者聚乙烯醇和聚乙二醇、交联剂和水。本发明专利技术还提供了制备方法。该贴剂具有与皮肤生物相容性好、载药量大、药物经皮渗透效果好、透气透水性好、粘贴性好、剥离适宜等特点，可满足右旋酮洛芬临床治疗的需要。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药
，具体涉及一种凝胶型右旋酮洛芬贴剂及其制备方法。
技术介绍
酮洛芬(Ketoprofen)是2-芳基丙酸类非甾体解热镇痛和抗炎药物，临床主要用于治疗类风湿性关节炎、骨性关节炎、强直性脊柱炎、痛风性关节炎等以及急性扭伤或软组织挫伤等。酮洛芬分子具有一个手性碳原子，长期以来，该药物一般都以外消旋体的形式供临床使用。经光学异构体分离发现，酮洛芬的左旋体几乎无活性，主要是右旋体发挥抗炎抗风湿和镇痛治疗作用，酮洛芬右旋体的抗炎作用约为酮洛芬的2倍(Evans AM.Pharmacodynamics and pharmacokinetics of the profensenantioselectivity，clinical implications，and special reference toS(+)-ibuprofen.J.Clin.Pharmacol.，1996，36(Suppl)S7-S15.)。右旋酮洛芬(Dexketoprofen)由意大利Menarini公司开发，于1996年首次在西班牙上市。目前右旋酮洛芬上市制剂主要为片剂或肠溶胶囊剂(如湖北安联药业有限公司生产的右旋酮洛芬肠溶片(商品名芬利)，批准号H20030967)。但是，右旋酮洛芬对胃肠道黏膜具有损害作用以及导致蛋白质减少、胆汁吸收障碍等不良反应，严重者甚至导致胃肠道出血。而且右旋酮洛芬生物半衰期短，通常一天药给药3-4次，因而很多病人出现胃肠功能紊乱(Barbanoj MJ，Antonijoan RM，Gich I.Clinicalpharmacokinetics of dexketoprofen.Clin.Pharmacokinet.，2001，40(4)245-262.)。尤其各类关节炎病人需接受长期治疗，因而不良反应发生率更高。因此，有必要开发除口服以外的其它给药途径。由于右旋酮洛芬的主要适应症为骨关节疾病，即使对于类风湿性关节炎等全身免疫性疾病，其症状也主要表现在局部关节上，因此有必要开发右旋酮洛芬的经皮给药系统。经皮给药系统(Transdermal Drug DeliverySystems)是通过皮肤表面给药，药物以相对恒定速度透过皮肤各层，进入体循环产生全身或局部治疗作用的给药方式。包括①通过皮肤屏障，药物达到皮肤内或皮肤下层等靶组织而发挥作用的过程。②药物经皮肤渗透进入皮下组织，经微血管吸收进入全身血液系统，传递到作用部位的过程。经皮给药作为一种新的给药途径，具有避免药物在肝脏中的首过效应以及对胃肠道的刺激，使半衰期短的药物实现持续控制给药，维持恒定的血药浓度或药理效应，增强治疗效果，不会出现口服给药产生的血药浓度峰谷波动性，减少不良反应的发生等作用。同时经皮给药系统还具有延长药物作用时间，减少用药次数；患者可以自主用药，也可以随时中止用药，病人用药方便，顺应性好等特点，因此倍受人们关注。对于右旋酮洛芬，通过经皮给药，首先治疗局部关节的炎症，药物直接渗透达到病灶部位，增加病灶部位的药物浓度，有效增强药物对局部关节炎症和疼痛的治疗效果；当药物透皮进入体循环后，发挥全身治疗作用，避免药物产生的胃肠道毒副反应，右旋酮洛芬经皮给药制剂通过透皮给药能够提高其治疗类风湿关节炎等疾病的效果，同时降低药物的毒性和不良反应，增加患者长期用药的顺应性，为各类关节炎患者提供了更优的用药选择。《含非甾族抗炎药作为有效成分的经皮给药系统组合物》(公开号CN1181931A，公开日1998年5月20日)公开了载有非甾族抗炎药的经皮给药系统的组合物，其特征为将一种或多种非甾族抗炎药(酮洛芬、氟比洛芬、氯索洛芬、普拉洛芬等)分散在非极性粘性聚合物基体中，非极性粘性聚合物选白天然橡胶、丁基橡胶、聚异丁烯、聚苯乙烯、聚异戊二烯、聚丁二烯、聚乙烯/丁烯、聚乙烯/丙烯及其共聚物。《右旋酮洛芬制剂》(公开号CN1260172A，公开日2000年7月19日)公开了以不同途径给药的右旋酮洛芬制剂，包括注射剂、口服液体制剂(如糖浆等)、肠溶硬胶囊剂、外用制剂(如软膏剂和透皮贴膏等)等多种剂型，其中透皮贴膏采用橡胶或丙烯酸树脂基质，与松香、凡士林、羊毛脂、液体石蜡等共混制成。《芳基丙酸类非甾体抗炎药透皮贴剂》(公开号CN1387842A，公开日2003年1月1日)公开了一类芳基丙酸类非甾体抗炎药(氟比洛芬、酮洛芬、布洛芬、罗素洛芬和萘普生)透皮贴剂，该文献涉及的贴剂由药物和基质组成，其基质由非极性粘性聚合物以及添加剂组成，其非极性聚合物选自聚异丁烯、天然橡胶、丁基橡胶等及其衍生物。《一种透皮贴剂及制备方法》(公开号CN1565523A，公开日2005年1月19日)公开了一种透皮贴剂及其制备方法，其特征在于所采用的压敏胶为熔点为50～250℃的热塑性弹性体，包括苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯(SIS)三嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯(SBS)三嵌段共聚物、氢化苯乙烯-丁二烯-苯乙烯(SEBS)三嵌段共聚物中的一种。上述专利文献所提供的技术方案的共同特点是采用疏水性的非极性聚合物(橡胶类材料)作为贴剂的压敏胶基质。压敏胶是一类在压力下产生粘性，在失压后不留残余物的粘合剂，是经皮给药贴剂的主要辅料。传统的压敏胶主要为聚异丁烯类橡胶型、硅橡胶类以及聚丙烯酸酯类三种类型(刘卫，杨祥良.经皮给药用压敏胶黏剂的组成、性能和应用.中国胶黏剂，2004，13(2)60-63.)。上述压敏胶由于亲水性差，使用中存在各种问题。如非极性的橡胶类压敏胶只适用于低水溶性和低极性的药物，由于自身的疏水性以及成型过程中需要添加汽油、松香等助剂的原因，其透水透气性极差，长期使用造成皮肤上会有积水产生，使皮肤泛白，还常常伴有过敏现象。硅橡胶压敏胶虽在水气透过性方面较聚异丁烯等橡胶类压敏胶有所提高，但它不能吸收体表排出的水分，所以长期使用仍会出现皮肤浸软现象，其另一缺点是粘性较低。聚丙烯酸酯类压敏胶的各方面性能较上述二者好，但仍是疏水性材料，与皮肤的生物相容性较差。此外，残余单体的存在，使聚丙烯酸酯类压敏胶对皮肤会产生刺激或毒副作用，降低了其生物相容性。上述三类压敏胶同时还都存在着遇水失去粘性，反复揭贴性差，长时间使用会在皮肤上留下残余物，且很难清除等缺点。另外，橡胶型压敏胶还存在粘度和剥离强度过大，剥离时产生强烈的疼痛感；生产中大量使用有机溶剂，设备及劳动保护要求较高，会造成环境污染等问题。同时，专利文献CN1181931A中还使用了甲苯等有毒溶剂，甲苯残存于疏水性贴剂基质中难以除尽，会对人体皮肤造成损害。专利文献CN1387842A则与专利文献CN1181931A技术方案基本一致。专利文献CN1565523所描述的贴剂制备过程中热熔性压敏胶需加热至100℃以上，在此温度下会导致酮洛芬等药物的热分解。疏水性的橡胶型压敏胶一般载药量偏低，虽然右旋酮洛芬用药量比酮洛芬小，但仍然较大(如成人每天口服3-4次，每次25mg左右，即每天需口服药物75-100mg)，上述技术方案中的压敏胶基质难以满足右旋酮洛芬较大的给药量。右旋酮洛芬临床主要用于治疗类风湿性关节炎、骨性关节炎、强直性脊柱炎、痛风性关节炎等疾病，患者需接受长期、大剂量药物治疗。因此，有必要针对上述疾病治疗的特点，开发与皮本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种凝胶型右旋酮洛芬贴剂，由背衬材料、凝胶型药库材料以及防粘材料构成，所述凝胶型药库材料中含有治疗有效量的右旋酮洛芬，其中，含药凝胶型药库材料含有０．５～３０．０ｗｔ％的活性药物成分、５．０～８０．０ｗｔ％的凝胶型药库基质材料，０． ５～４０．０ｗｔ％的药物溶剂，０．５～３０．０ｗｔ％的保湿剂，以及０．５～８．０ｗｔ％的经皮吸收促进剂；经皮吸收促进剂为氮酮类、萜烯类、脂肪醇类、有机酸及其酯类、角质保湿与软化剂类、非离子和离子型表面活性剂类中的任一种或两种以上的混合物；　　所述药物溶剂和保湿剂为脂肪醇、脂肪酸、脂肪酸酯中的任一种或两种以上的混合物；所述凝胶型药库基质材料包括：高分子量的聚乙烯基吡咯烷酮或含乙烯基吡咯烷酮单元的共聚物，其分子量Ｍ↓［１］为２０万＜Ｍ↓［１］≤２５０万，在药库 基质材料中的含量为１．０～６０．０ｗｔ％；低分子量的聚乙烯基吡咯烷酮或含乙烯基吡咯烷酮单元的共聚物，其分子量Ｍ↓［２］为０．３万≤Ｍ↓［２］≤２０万，在药库基质材料中的含量为１．０～６０．０ｗｔ％；聚乙烯醇：其分子量Ｍ↓［３ ］为１．０万≤ＭＷ↓［３］≤２０万，在药库基质材料中的含量为１．０～５０．０ｗｔ％；或者该聚乙烯醇与聚乙二醇，聚乙二醇的分子量Ｍ↓［４］为０．０８万≤Ｍ↓［４］≤１０万，二者在药库基质材料中的含量为１．０～６０．０ｗｔ％；交联剂，含 量为０．１～１０．０ｗｔ％，该交联剂为二醛、二元酸或酸酐；余量为水；所述背衬材料为疏水化处理的弹性无纺布、棉布、混纺布或纸质材料；所述防粘材料为表面经硅油防粘处理的纸、聚酯、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯或硅化聚酯。...

【技术特征摘要】
1.一种凝胶型右旋酮洛芬贴剂，由背衬材料、凝胶型药库材料以及防粘材料构成，所述凝胶型药库材料中含有治疗有效量的右旋酮洛芬，其中，含药凝胶型药库材料含有0.5～30.0wt％的活性药物成分、5.0～80.0wt％的凝胶型药库基质材料，0.5～40.0wt％的药物溶剂，0.5～30.0wt％的保湿剂，以及0.5～8.0wt％的经皮吸收促进剂；经皮吸收促进剂为氮酮类、萜烯类、脂肪醇类、有机酸及其酯类、角质保湿与软化剂类、非离子和离子型表面活性剂类中的任一种或两种以上的混合物；所述药物溶剂和保湿剂为脂肪醇、脂肪酸、脂肪酸酯中的任一种或两种以上的混合物；所述凝胶型药库基质材料包括高分子量的聚乙烯基吡咯烷酮或含乙烯基吡咯烷酮单元的共聚物，其分子量M1为20万＜M1≤250万，在药库基质材料中的含量为1.0～60.0wt％；低分子量的聚乙烯基吡咯烷酮或含乙烯基吡咯烷酮单元的共聚物，其分子量M2为0.3万≤M2≤20万，在药库基质材料中的含量为1.0～60.0wt％；聚乙烯醇其分子量M3为1.0万≤MW3≤20万，在药库基质材料中的含量为1.0～50.0wt％；或者该聚乙烯醇与聚乙二醇，聚乙二醇的分子量M4为0.08万≤M4≤10万，二者在药库基质材料中的含量为1.0～60.0wt％；交联剂，含量为0.1～10.0wt％，该交联剂为二醛、二元酸或酸酐；余量为水；所述背衬材料为疏水化处理的弹性无纺布、棉布、混纺布或纸质材料；所述防粘材料为表面经硅油防粘处理的纸、聚酯、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯或硅化聚酯。2.根据权利要求1所述的一种凝胶型右旋酮洛芬贴剂，其特征在于所述高分子量的含乙烯基吡咯烷酮单元的共聚物为乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物73、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物64、乙烯基吡咯烷酮-二甲基马来酸共聚物或者乙烯基吡咯烷酮-异丁烯酰胺丙基三甲基氯化铵共聚物。3.根据权利要求1或2所述的一种凝胶型右旋酮洛芬贴剂，其特征在于所述低分子量的含乙烯基吡咯烷酮单元的共聚物为乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物37、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物55、乙烯基吡咯烷酮-苯乙烯共聚物或者乙烯基吡咯烷酮-二甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘卫，代冬梅，陈宏杰，周小顺，杨祥良，
申请(专利权)人：华中科技大学，武汉华中科大纳米药业有限公司，
类型：发明
国别省市：83[中国|武汉]