本公开内容提供了治疗哺乳动物中神经肌肉紊乱的方法。所公开的方法包括对易受或者患有神经肌肉紊乱的受试者施用治疗有效量的ＧＤＦ－８抑制剂和皮质类固醇，从而保持肌肉功能的所希望的水平。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及临床病理生理学领域，更具体地涉及治疗神经肌肉紊乱，如肌营养不良的方法。本专利技术还涉及含有皮质类固醇和生长和分化抑制剂的药物制剂。
技术介绍
肌营养不良(MD)是进行性遗传的神经肌肉紊乱，其特征是肌肉消瘦和肌无力(Emery(2002)The Lancet，359687-695)。许多形式的肌营养不良是致命的并且当前不能治愈的。杜兴肌营养不良(DMD)是最常见的X-连锁的神经肌肉疾病。该疾病由编码肌营养不良蛋白的DMD基因的突变引起。该蛋白质的改变或者缺失导致异常肌纤维膜撕裂。近侧肌肉中肌纤维直径的异常改变(萎缩性和肥大纤维)和进行性肌肉损伤是该疾病的标志。受损的肌肉释放细胞内酶肌酸激酶(CK)。结果，DMD患者中血清CK水平特征为很高(最高达正常水平的10倍)。组织炎症、肌纤维坏死和纤维脂肪组织对肌肉的更替的复合作用导致该病理生理级联。DMD基因的另一种等位基因变体导致MD的较轻的形式，其称作贝克尔肌营养不良(BMD)。BMD在临床上与DMD相似，但是症状的发作在生命中较晚出现。已经在MD中尝试了许多药理学试剂，但是没有一种被证明可以有效抑制所述疾病的进程。当前的治疗形式仍然处于理疗和康复领域。使用皮质类固醇(例如，强的松和/或其衍生物)的许多试验已经表明患有MD个体的改善，尤其短期改善。尽管皮质类固醇减轻该疾病表型的确切机制还不清楚，但是认为皮质类固醇通过减轻炎症、抑制免疫系统、改善钙体内稳态、上调代偿性蛋白质的表达，和增加成肌细胞增殖来发挥作用(Khurana等人(2003)Nat.Rev.Drug Discovery2279-386)。然而，随时间推移施用皮质类固醇可以诱导肌萎缩，其主要影响近侧肌肉——在DMD和BMD中受影响的相同的肌肉。皮质类固醇诱导的肌肉和其他副作用限制了皮质类固醇治疗的长期有效性。GDF-8是TGF-β超家族的成员并且作为肌肉生长的负调节剂起作用。类似于该超家族的其他成员，GDF-8以前体分子合成，但是在分泌前，该前体分子被切割成N-末端抑制性前肽和C末端活性成熟的GDF-8。前肽可以保持结合GDF-8，从而抑制成熟GDF-8的生物学活性。前肽必须从复合体解离以便GDF-8结合激活蛋白II型受体(ActRIIB)。结合后，ActRIIB启动信号传导级联，最终导致成肌细胞发展的抑制。已经表明在体内GDF-8的抗体介导的抑制显著增加正常成年小鼠中骨骼肌大小(Whittemore等人(2003)BBRC，300965-971)和减轻DMD的mdx小鼠模型中的营养不良表型(Bogdanovich等人(2002)Nature，420(28)418-421)。专利技术概述本专利技术的一个目的是提供治疗特征是或者与肌肉功能减弱的危险相关的紊乱的方法和组合物。本专利技术的其他目的将在下面说明书中部分给出，并且部分从该说明书可以理解，或者可以通过实施本专利技术而知道。本专利技术部分基于如下发现和阐明在DMD的小鼠模型中，通过施用中和性抗-GDF-8抗体和强的松的治疗相对于仅用强的松的治疗更有效地增加肌肉量和强度。本专利技术还部分基于如下发现和阐明，即施用抗-GDF-8抗体和强的松减小了强的松诱导的肌萎缩。因此，本专利技术提供了治疗哺乳动物中神经肌肉紊乱的方法。所公开的方法包括对易遭受或者患有神经肌肉紊乱的受试者施用治疗有效量的至少一种GDF-8抑制剂和至少一种皮质类固醇，以便保持肌肉完整性或者功能的所希望的水平，所述肌肉完整性或者功能的所希望的水平可以通过例如，肌酸激酶(CK)的血清浓度、肌肉组织学、组织成像、日常生活的活动、肌肉强度和/或量来评估。通过本专利技术的方法治疗的群体包括，但不限于，患有或者有危险患有肌肉营养不良(例如DMD或BMD)的患者和由于这些或者其他疾病正经历皮质类固醇治疗的受试者。本专利技术还提供了治疗肌无力的方法和治疗皮质类固醇诱导的肌萎缩的方法。本专利技术包括治疗心肌病的方法。提供了用于本专利技术方法的施用方法和组合物。在所公开的方法中，GDF-8抑制剂和皮质类固醇同时或者在交替重叠或者非重叠的间隔内施用。用于本专利技术方法的GDF-8抑制剂包括，但不限于，针对GDF-8的抗体；针对GDF-8受体的抗体；可溶性GDF-8受体和其片段(例如，如美国专利申请号10/689,677中描述的ActRIIB融合多肽，包括其中ActRIIB连接免疫球蛋白的Fc部分的可溶性ActRIIB受体)；GDF-8前肽和其修饰形式(例如，WO 02/068650或者美国专利申请号10/071,499中描述的，包括其中GDF-8前肽连接免疫球蛋白的Fc部分的形式和/或其中GDF-8在天冬氨酸(asp)残基突变的形式，例如，鼠GDF-8前肽中的asp-99和GDF-8前肽中的asp-100)；GDF-8的小分子抑制剂；卵泡抑素(follistatin)(例如，美国专利号6,004,937中描述)或者含有卵泡抑素结构域的蛋白质(例如，美国专利申请号10/369,736和10/369,738中描述的GASP-1或者其他蛋白质)；和影响GDF-8活化的金属蛋白酶活性的调节剂，如美国专利申请号10/662,438中描述的。在一些实施方案中，GDF-8抑制剂是阻断GDF-8结合其受体的单克隆抗体或者其片段。非限制的阐明性实施方案包括非人单克隆抗-GDF-8抗体，例如，鼠单克隆抗体JA-16(如美国专利申请号10/253,532中描述的；ATCC保藏号PTA-4236)；其衍生物，例如，人源化抗体；和完全人单克隆抗-GDF-8抗体(例如，如美国专利申请号10/688,925中描述的Myo29、Myo28和Myo22；ATCC保藏号分别为PTA-4741、PTA-4740和PTA-4739)或者其衍生物。用于本专利技术方法的皮质类固醇包括，但不限于，倍氯美松双丙酸酯、布地缩松、氢化可的松、地塞米松、丙酸氟地松、糠酸毛他松、强的松、曲安奈德和它们的衍生物。可以理解前面的一般描述和下面的详细描述都仅是示例性和解释性的并且不限制要求保护的本专利技术。附图简述附图说明图1A和1B描绘从用抗-GDF-8中和抗体JA-16(60mg/kg，每周一次)和强的松(2mg/kg，每周3次)、仅强的松或仅载体对照治疗4周的mdx小鼠的隔肌的组织学分析结果。图1A显示了试验结束时0-4等级的肌纤维萎缩的严重性。图1B显示了试验结束时受影响的(萎缩的)肌纤维的百分数。每个条形代表一只小鼠。专利技术详述I.定义为了更容易理解本专利技术，首先定义某些术语。在专利技术详述全文中给出了额外的定义。文中所用术语“抗体”指免疫球蛋白或者其部分，并且包括包含抗原结合部位的任意多肽，而不管来源、产生方法和其他特征如何。作为非限制性实例，术语“抗体”包括人、猩猩、小鼠、大鼠、山羊、绵羊和鸡抗体。所述术语包括但不限于多克隆抗体、单克隆抗体、单特异性抗体、多特异性抗体、非特异抗体、人源化抗体、单链抗体、嵌合抗体、合成抗体、重组抗体、杂合抗体、突变抗体和CDR-移植抗体。对于本专利技术的目的，除非另外说明，所述术语还包括抗体片段，如Fab、F(ab′)2、Fv、seFv、Fd、dAb和保留抗原结合功能的其他抗体片段。可以例如，通过传统的杂交瘤技术(Kohler和Milstein(1975)Nature，本文档来自技高网...
【技术保护点】
治疗肌肉功能减弱的哺乳动物的方法，其包含对所述哺乳动物施用治疗有效量的至少一种ＧＤＦ－８抑制剂和治疗有效量的至少一种皮质类固醇，其用量和施用时间段足以治疗肌肉功能的减弱。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-6-2 60/474,6031.治疗肌肉功能减弱的哺乳动物的方法，其包含对所述哺乳动物施用治疗有效量的至少一种GDF-8抑制剂和治疗有效量的至少一种皮质类固醇，其用量和施用时间段足以治疗肌肉功能的减弱。2.权利要求1的方法，其中通过选自肌肉量、肌肉收缩力、血清CK浓度或者肌肉形态学的至少一种参数评估至少一种肌肉的肌肉功能。3.权利要求1的方法，其中治疗其功能的肌肉选自腓肠肌、胫骨前肌、四头肌、指长伸肌、心肌或者隔肌的至少一种。4.权利要求1的方法，其中治疗所述哺乳动物导致所述哺乳动物的体重增加。5.权利要求1的方法，其中治疗所述哺乳动物导致抓握力量增加。6.治疗肌无力的方法，其包括对哺乳动物施用治疗有效量的至少一种GDF-8抑制剂和治疗有效量的至少一种皮质类固醇，其用量和施用时间段足以治疗肌肉强度的丧失。7.治疗皮质类固醇诱导的肌萎缩的方法，其包括对哺乳动物施用足以治疗皮质类固醇诱导的肌萎缩的治疗有效量的至少一种GDF-8抑制剂。8.治疗神经肌肉紊乱的方法，其包括对患有或者有危险患有神经肌肉紊乱的哺乳动物施用治疗有效量的至少一种GDF-8抑制剂和治疗有效量的至少一种皮质类固醇，其用量和施用时间段足以治疗所述神经肌肉紊乱。9.权利要求8的方法，其中所述神经肌肉紊乱是肌营养不良。10.权利要求9的方法，其中所述肌营养不良是杜兴肌营养不良。11.权利要求9的方法，其中所述肌营养不良是贝克尔肌营养不良。12.权利要求1-11任一项的方法，其中所述哺乳动物是人。13.权利要求1-11任一项的方法，其中所述皮质类固醇选自(a)倍氯美松双丙酸酯、布地缩松、氢化可的松、地塞米松、丙酸氟地松、糠酸毛他松、强的松或曲安奈德的至少一种；(b)倍氯美松双丙酸酯、布地缩松、氢化可的松、地塞米松、丙酸氟地松、糠酸毛他松、强的松...
【专利技术属性】
技术研发人员：LA怀特穆尔，李湘萍，
申请(专利权)人：惠氏公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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