选择性CB*受体拮抗剂的新的医学用途制造技术

本发明专利技术涉及选择性ＣＢ↓［１］受体拮抗化合物的新的医学用途。所述的化合物特别合适于制备用于治疗和／或预防少年患者中ＣＢ↓［１］受体相关疾病（儿科学治疗），特别是少年患者中的肥胖，和／或治疗和／或预防少年以及青年患者中药物诱发的肥胖的药物。在说明书中更详细地阐述了适合于本发明专利技术的ＣＢ↓［１］受体拮抗化合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及选择性CB1-拮抗剂的新的治疗和/或预防用途，而且涉及含有一种或多种这些化合物作为活性组分用于该新的用途的药物组合物。本专利技术中描述的选择性CB1拮抗剂是有效的大麻-1(CB1)受体拮抗剂，其对于本专利技术提供的新的医学用途有显著的有效性。
技术介绍
大麻碱存在于印度大麻Cannabis Sativa L.中，而且已经用作药剂有几个世纪了(Mechoulam，R.；Feigenbaum，J.J.Prog.Med.Chem.1987，24，159)。然而，仅仅在过去的十年内，大麻碱领域的研究才显示了有关大麻碱受体和它们的(内源)激动剂与拮抗剂的关键信息。大麻碱受体的两种不同亚型(CB1和CB2)的发现和随后的克隆激励了对新的大麻碱受体拮抗剂的搜索(Munro，S.；Thomas，K.L.；Abu-Shaar，M.Nature 1993，365，61.Matsuda，L.A.；Bonner，T.I.Cannabinoid Receptors，Pertwee，R.G.Ed.1995，117，Academic Press，London)。而且，药物公司开始对开发用于治疗与大麻碱系统障碍相关的疾病的大麻碱药物感兴趣。CB1受体在大脑中的广泛分布，以及CB2受体的精确的外周定位，使CB1受体成为很感兴趣的分子靶，用于精神病学和神经系统障碍领域中CNS指向的药物发现(Consroe，P.Neurobiology of Disease 1998，5，534.Pop，E.Curr.Opin.In CPNSInvestigational Drugs 1999，1，587.Greenberg，D.A.Drug NewsPerspect.1999，12，458)。至今，已知3种不同的CB1受体拮抗剂。Sanofi公开了它们作为选择性CB1受体拮抗剂的二芳基吡唑同类物。一个代表性的实例是SR-141716A，其目前正在进行用于精神障碍的II期临床开发(Dutta，A.K.；Sard，H.；Ryan，W.；Razdan，R.K.；Compton，D.R.；Martin，B.R.Med.Chem.Res.1994，5，54.Lan，R.；Liu，Q.；Fan，P.；Lin，S.；Fernando，S.R.；McCallion，D.；Pertwee，R.；Makriyannis，A.J.Med.Chem.1999，42，769.Nakamura-Palacios，E.M.；Moerschbaecher，J.M.；Barker，L.A.CNSDrug Rev.1999，5，43)。氨烷基吲哚已经公开作为CB1受体拮抗剂。一个代表性的实例为lodopravadoline(AM-630)，它是在1995年被提出的。AM-630为一种CB1受体拮抗剂，但有时表现为一种弱的部分激动剂(Hosohata，K.；Quock，R.M.；Hosohata，Y.；Burkey，T.H.；Makriyannis，A.；Consroe，P.；Roeske，W.R.；Yamamura，H.I.Life Sc.1997，61，PL115)。更为最近，来自Eli Lilly的研究者描述了芳基-芳酰基取代的苯并呋喃作为选择性CB1受体拮抗剂(如LY-320135)(Felder，C.C.；Joyce，K.E.；Briley，E.J.；Glass，M.；Mackie，K.P.；Fahey，K.J.；Cullinan，G.J.；Hunden，D.C.；Johnson，D.W.；Chaney，M.O.；Koppel，G.A.；Brownstein，M.J.Pharmacol.Exp.Ther.1998，284，291)。最近，3-烷基-5，5’-二苯基咪唑烷二酮被描述为大麻碱受体配体，它被表明为大麻碱拮抗剂(Kanyonyo，M.；Govaerts，S.J.；Hermans，E.；Poupaert，J.H.，Lambert，D.M.Biorg.Med.Chem.Lett.1999，9，2233)。有趣的是，已报道许多CB1受体拮抗剂在体外表现为相反的激动剂(Landsman，R.S.；Burkey，T.H.；Consroe，P.；Roeske，W.R.；Yamamura，H.I.Eur.J.Pharmacol.1997，334，R1)。最近的综述很好地概述了目前大麻碱研究领域的状况(Mechoulam，R.；Hanus，L.；Fride，E.Prog.Med.Chem.1998，35，199.Lambert，D.M.Curr.Med.Chem.1999，6，635.Mechoulam，R.；Fride，E.；DiMarzo，V.Eur.J.Pharmacol.1998，359，1)。国际专利申请WO 01/70700中公开了4，5-二氢-1H-吡唑化合物，其显示有效的和选择性的大麻CB1-受体拮抗活性。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供治疗和/或预防的改良的方法，其特别适于需要提高安全性和耐受性的患者组，例如，在肥胖患者的治疗中，尤其是例如少年肥胖患者和/或经受长期治疗的患者中，例如少年或青年患者中药物诱发的肥胖。现已意外地发现通常选择性的CB1-拮抗剂、其前体药物、其互变体和其盐呈现独特的药理学特性，且因此特别适于用于治疗和/或预防肥胖患者，尤其是少年患者中的肥胖和/或少年以及青年患者中药物诱发的肥胖的药物的制造。在这一点上，选择性的CB1-拮抗化合物在提供用于儿科用途这方面以及通常用于药物诱发的肥胖的药物中是非常有价值的。术语“选择性的”指优选除了CB1-受体拮抗活性外基本无其它的活性，或至少该CB1-受体拮抗活性基本上超过任何其它的活性。选择性的CB1-拮抗化合物突出的独特药理学特性尤其包括高度安全性和耐受性，其使得化合物特别适于需要提高安全性和耐受性的患者，尤其是例如少年患者和/或经受长期治疗的患者，例如在药物诱发的肥胖中。本专利技术使用的化合物由于有效的和选择性的CB1拮抗活性，也适合用于除了少年肥胖和少年患者中药物诱发的肥胖外其它病症的儿科治疗和/或预防。其它病症包括那些从有关选择性的CB1拮抗化合物的文献中得知的病症，例如儿科治疗和/或预防适于精神障碍例如精神病、焦虑、抑郁、注意涣散、记忆障碍和食欲障碍、神经病如痴呆、肌张力障碍、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、癫痫、亨廷顿舞蹈病、图雷特综合征、大脑局部缺血以及用于治疗疼痛病症和其它涉及大麻碱神经传递的中枢神经系统疾病，并用于治疗年轻患者的胃肠疾病和心血管疾病。本专利技术说明书中提及的文献的全部内容作为参考整体引入本申请。本专利技术使用的选择性CB1拮抗化合物可由已知方法获得。合成本专利技术所使用化合物的合适方法已在现有技术中描述，例如在本申请引用的和作为参考结合的文献中。具体实施例方式本专利技术上下文中和作为参考结合的选择性CB1拮抗化合物的实例有例如(但不限于此)1)由Sanofi公开的作为选择性CB1受体拮抗剂的二芳基吡唑同类物，例如代表性的实例有化合物SR-141716A，例如在EP 0969835中描述的利莫那班(rimonabant)和相关化合物、SR-147778、SR-140098(Central m本文档来自技高网...

【技术保护点】
ＣＢ↓［１］受体拮抗化合物、其前体药物、其互变体和其盐在制备用于少年患者中ＣＢ↓［１］受体相关疾病的治疗和／或预防和／或用于少年以及青年患者中药物诱发的肥胖的治疗和／或预防的药物中的用途。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】EP 2003-9-2 03019939.2;EP 2003-9-3 03103284.01.CB1受体拮抗化合物、其前体药物、其互变体和其盐在制备用于少年患者中CB1受体相关疾病的治疗和/或预防和/或用于少年以及青年患者中药物诱发的肥胖的治疗和/或预防的药物中的用途。2.根据权利要求1所述的CB1受体拮抗化合物的用途，其中该化合物选自14)二芳基吡唑选择性的CB1受体拮抗剂，优选化合物SR-141716A、利莫那班和相关化合物、SR-147778、SR-140098和/或WIN-54461；15)氨烷基吲哚选择性的CB1受体拮抗剂，优选化合物lodopravadoline(AM-630)；16)具有选择性的CB1受体拮抗活性的芳基-芳酰基取代的苯并呋喃，优选化合物LY-320135；17)选择性的CB1受体拮抗化合物AM251和/或AM281，以及具有选择性的CB1受体拮抗活性的取代的咪唑基化合物；18)具有选择性的CB1受体拮抗活性的氮杂环丁烷衍生物；19)化合物CP-55940；20)具有选择性的CB1受体拮抗活性的二芳基-吡嗪-酰胺；21)化合物ACPA和ACEA；22)具有选择性的CB1受体拮抗活性的吡唑衍生物；23)化合物HU-210和/或HU-243；24)化合物O-585、O-823、O-689、O-1072，和/或O-2093；25)具有选择性的CB1受体拮抗活性的3-烷基-5，5′-二苯基咪唑烷二酮；26)具有选择性的CB1受体拮抗活性的CB1拮抗化合物。3.根据权利要求1所述的CB1受体拮抗化合物的用途，其中该用途为用于少年患者中肥胖和/或少年和青年患者中药物诱发的肥胖的治疗和/或预防的药物的制备。4.根据...

【专利技术属性】
技术研发人员：J安特尔，PC格雷戈里，G克劳泽，
申请(专利权)人：索尔瓦药物有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]