含氨甲喋呤增效剂的抗癌缓释剂制造技术

一种含氨甲喋呤增效剂的抗癌缓释剂由以下成分组成：　　　　（Ａ）缓释微球，包括：　　　　抗癌有效成分　　０．５－６０％　　　　缓释辅料　　４０－９９％　　　　以上为重量百分比　　　　和　　　　（Ｂ）溶媒，为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒。　　　　其中，　　　　抗癌有效成分为氨甲喋呤增效剂或氨甲喋呤和选自激素类抗癌药和／或血管抑制剂的氨甲喋呤增效剂的组合；　　　　助悬剂选自羧甲基纤维素钠、碘甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、土温２０、土温４０和土温８０之一或其组合，　　　　助悬剂的黏度为１００ｃｐ－３０００ｃｐ（２０℃－３０℃时）。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种含氨甲喋呤增效剂的抗癌药物缓释剂，属于药物
具体而言，本专利技术提供一种含氨甲喋呤增效剂或氨甲喋呤和其增效剂的组合的抗癌药物缓释剂，主要为缓释注射剂和缓释植入剂。
技术介绍
目前癌症的治疗仍主要包括手术、放疗及化疗等方法。其中手术治疗不能清除散在的瘤细胞，因此常复发或导致肿瘤细胞因手术刺激而扩散转移；放疗和传统的化疗不具选择性，难于肿瘤局部形成有效药物浓度或治疗剂量，效果差，毒性大，单纯提高药物或放射剂量又受到全身毒性反应的限制。参见孔庆忠等“瘤内放置顺铂加系统卡莫司汀治疗大鼠脑肿瘤”《外科肿瘤杂志》69期76-82页(1998年)(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998 Oct；69(2)76-82)。化疗药物局部放置能够较好地克服以上缺陷，不仅能够明显提高肿瘤局部的药物浓度，而且可以显著降低全身毒性反应。大量体内外试验已显示出对实体肿瘤的治疗效果，参见孔庆忠等“瘤内放置顺铂加系统卡莫司汀治疗大鼠脑肿瘤”《外科肿瘤杂志》69期76-82页(1998年)(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998 Oct；69(2)76-82)和孔庆忠等“瘤内放置顺铂治愈大鼠原发脑肿瘤”《外科肿瘤杂志》64期268-273页(1997年)(Kong Q et al.，JSurg Oncol.1997 Oct；64268-273)。还可参见中国专利(ZL00111093.4；ZL96115937.5；申请号001111264、001111272)及美国专利技术专利(专利号6,376,525B1；5,651,986；5,626,862)。然而，实体肿瘤由肿瘤细胞和肿瘤间质组成，其中肿瘤间质中的血管不仅为肿瘤细胞的生长提供了支架及必不可少的营养物质，还影响了化疗药物在肿瘤周围及肿瘤组织内的渗透和扩散(参见尼提等“细胞外间质的状况对实体肿瘤内药物运转的影响”《癌症研究》60期2497-503页(2000年)(Netti PA，Cancer Res.2000，60(9)2497-503))。不仅如此，肿瘤间质中的血管对常规化疗药物并不敏感，常导致肿瘤细胞对抗癌药物的耐受性的增强，其结果是治疗失败。除此之外，低剂量的抗癌药物治疗不仅能够增加癌细胞的药物耐受性，而且还可促进其浸润性生长”，参见梁等“抗癌药物脉冲筛选后增加了人肺癌细胞的药物耐受性及体外浸润能力并伴有基因表达的改变”《国际癌症杂志》111期484-93页(2004年)(Liang Y，etal.，Int J Cancer.2004；111(4)484-93)。氨甲喋呤作为一种常用的抗癌药物，已广泛用于治疗多种肿瘤，如肝癌等消化系统肿瘤。然而，在应用过程中，其明显的全身毒性极大地限制了该药的应用。为有效提高肿瘤局部的药物浓度、降低药物在循环系统中的药物浓度，人们研究了含氨甲喋呤的药物缓释系统，包括缓释植入剂(见中国专利号ZL96115937.5、ZL97107077.6和美国专利US5,651,986)等。然而，固体缓释植入剂(中国专利号ZL96115937.5；ZL97107077.6)和现有的如用于治疗脑肿瘤(ZL00809160.9)缓释微球或美国专利(US5,651,986)均存在不容易操作、疗效差、并发症多等问题。除此之外，许多实体肿瘤对抗癌药包括氨甲喋呤的敏感性较差，且在治疗过程中容易产生耐药性。因此，研制一种有效的抗癌药物或治疗方法便成为当前的一项重要课题。本专利技术正是针对现有技术的不足，提供一种新的抗癌药物组合物，可有效地抑制肿瘤细胞生长，并能够增强其它药物的治疗肿瘤效果，减少复发。
技术实现思路
本专利技术针对现有技术的不足，提供一种含氨甲喋呤的抗癌药物缓释剂，具体而言，是一种含氨甲喋呤和/或氨甲喋呤增效剂的抗癌药物缓释剂，主要为缓释注射剂和缓释植入剂。本专利技术发现，本专利技术中提到的药物与氨甲喋呤合用可使其抗癌作用相互加强(以下将能使氨甲喋呤抗癌作用相互增加的药物称之为氨甲喋呤增效剂)。除此之外，将氨甲喋呤或氨甲喋呤与其增效剂的组合包装于特定的缓释辅料中并配以特殊溶媒制成抗癌药物缓释注射剂不仅能够极大地提高肿瘤局部的药物浓度、降低药物在循环系统中的药物浓度、降低药物对正常组织的毒性，还能够极大方便药物注射、减少手术操作的并发症、降低病人的费用。以上意外发现构成本专利技术的主要内容。本专利技术氨甲喋呤缓释剂的一种形式是缓释注射剂，由缓释微球和溶媒组成。具体而言，该抗癌缓释注射剂由以下成分组成(A)缓释微球，包括抗癌有效成分0.5-60％缓释辅料40-99％以上为重量百分比和(B)溶媒，为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒。其中，抗癌有效成分为氨甲喋呤增效剂或氨甲喋呤和其增效剂的组合，氨甲喋呤增效剂选自激素类抗癌药和/或血管抑制剂；缓释辅料选自聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚苯丙生、FAD葵二酸(SA)共聚物、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、钾盐、钠盐、透明质酸、胶原蛋白、明胶和白蛋胶之一或其组合；助悬剂选自羧甲基纤维素钠、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、土温20、土温40和土温80之一或其组合。激素类抗癌药主要为类固醇激素和激素拮抗剂，包括，但不限于，阿那曲唑(anastrozole)、艾多昔芬(idoxifene)、米泼昔芬(Miproxifene)、他莫昔芬(tamoxifen、三苯氧胺)、4-单羟基他莫昔芬(trans-4-monohydroxytamoxifen，OH-TAM)、可莫昔芬(keoxifene，LY156758)、甾抗雌(ICI164384，雌二醇的7-α-烷基酰胺类似物)、7-α-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊基亚硫酰基)壬基]雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β二酚(抗癌甾烯酚，fulvestrant，7 alpha-[9-(4，4，5，5，5-pentafluoropentylsulfinyl)nonyl]estra-1，3，5(10)-triene-3，17 beta-diol，ICI182780)、4-羟基他莫昔芬(4-hydroxytamoxifen)、γ-亚麻油酸(gamma-linolenicacid)、2-甲氧雌二醇(2-methoxyestradiol)、甲氧基降孕三烯炔二醇(moxestrol)、4-羟基他莫昔芬(4-hydroxytamoxifen)、六氯环己烷(六氯化苯，六六六，beta-hexachlorocyclohexane，beta-HCH)、雷洛昔芬(raloxifene)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、雌二醇(estradiol)、玉米赤霉烯酮(zearalenone)、雌酮(estrone)、17α-雌二醇(17alpha-estradiol)、雌二醇(estriol)、2-羟雌酮(2-hydroxyestrone)、5，7，4三羟基异黄酮(genistein)、黄体酮、美雄烷(Mepitiostane)、雄激素、吡鲁米特、鲁比特康、涛瑞米芬、氟他米特(Flutamide、氟他胺)、夸单硅蓝、比卡鲁胺(Casodex)、氨鲁米特(本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种含氨甲喋呤增效剂的抗癌缓释剂由以下成分组成(A)缓释微球，包括抗癌有效成分 0.5-60％缓释辅料 40-99％以上为重量百分比和(B)溶媒，为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒。其中，抗癌有效成分为氨甲喋呤增效剂或氨甲喋呤和选自激素类抗癌药和/或血管抑制剂的氨甲喋呤增效剂的组合；助悬剂选自羧甲基纤维素钠、碘甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、土温20、土温40和土温80之一或其组合，助悬剂的黏度为100cp-3000cp(20℃-30℃时)。2.根据权利要求1所述之抗癌缓释注射剂，其特征在于激素类抗癌药选自曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米泼昔芬、他莫昔芬、4-单羟基他莫昔芬(OH-TAM)、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羟基他莫昔芬、氟他米特、氨鲁米特、吡鲁米特、甲地孕酮、甲羟孕酮、氯米芬、托瑞米芬、来曲唑、阿那曲唑、依西美坦、比卡鲁胺之一或其组合。3.根据权利要求1所述之抗癌缓释注射剂，其特征在于血管抑制剂选自吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔或帕尼托马之一或其组合。4.根据权利要求1所述之抗癌缓释注射剂，其特征在于抗癌缓释注射剂的抗癌有效成分为(a)5-30％的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米泼昔芬、他莫昔芬、4-单羟基他莫昔芬(OH-TAM)、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羟基他莫昔芬、氟他米特、氨鲁米特、吡鲁米特、甲地孕酮、甲羟孕酮、氯米芬、托瑞米芬、来曲唑、阿那曲唑、依西美坦或比卡鲁胺；(b)2-40％的氨甲喋呤与5-30％的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米泼昔芬、他莫昔芬、4-单羟基他莫昔芬(OH-TAM)、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羟基他莫昔芬、氟他米特、氨鲁米特、吡鲁米特、甲地孕酮、甲羟孕酮、氯米芬、托瑞米芬、来曲唑、阿那曲唑、依西美坦或比卡鲁胺的组合；或(c)5-30％的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔或帕尼托马；(d)2-40％的氨甲喋呤与5-30％的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔或帕尼托马的组合；(e)5-30％的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米泼昔芬、他莫昔芬、4-单羟基他莫昔芬(OH-TAM)、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羟基他莫昔芬、氟他米特、氨鲁米特、吡鲁米特、甲地孕酮、甲羟孕酮、氯米芬、托瑞米芬、来曲唑、阿那曲唑、依西美坦或比卡鲁胺与5-30％的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔或帕尼托马的组合。以上均为重量百分比。5.根据权利要求1所述之抗癌缓释注射剂，其特征在于缓释辅料选自下列之一或其组合a)聚乳酸；b)聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物；c)聚苯丙生；d)乙烯乙酸乙烯酯共聚物；e)FAD与葵二酸共聚物。6.根据权利要求1所述之抗癌缓释注射剂，其特征在于所用的助悬剂分别为下列之一a)0.5-3.0％羧甲基纤维素(...

【专利技术属性】
技术研发人员：孔庆伦，
申请(专利权)人：济南帅华医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：