本发明专利技术公开了一种人ｓＤＲ５蛋白的新用途，尤其公开了人ｓＤＲ５蛋白作为乙型病毒性肝炎特别是急性重症乙型病毒性肝炎保肝治疗药物的应用和人ｓＤＲ５蛋白在制备阻断乙型病毒性肝炎特别是急性重症乙型病毒性肝炎肝细胞凋亡药物中的应用。其中，所述人ｓＤＲ５蛋白的有效用量是２－６４ｍｇ／ｋｇ，通过阻断或封闭ＴＲＡＩＬ的作用来降低肝细胞凋亡，减轻肝细胞损伤，以达到抗炎保肝作用。本发明专利技术的人ｓＤＲ５蛋白的新用途为通过降低乙肝的肝细胞凋亡、减轻肝细胞损伤，改善预后，又提供了一条应用前景诱人的治疗急性重症乙型病毒性肝炎的途径，为新型药物的开发提供了依据。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及人sDR5(可溶性死亡受体5，soluble DR5，简称sDR5)蛋白的用途，尤其涉及人sDR5蛋白作为乙型病毒性肝炎特别是急性重症乙型病毒性肝炎治疗药物的应用。
技术介绍
乙型病毒性肝炎是由乙型肝炎病毒(HBV)引起的一种世界性疾病，特别是在中国最为常见，发病率高，且呈持续高流行态势，其不仅直接影响人群的健康，甚至还危及人的生命安全，严重影响了人们的生产、生活、工作和学习，所造成的直接和间接的经济损失难以估量。在我国法定报告的传染病中，多年来乙型病毒性肝炎的发病数和发病率一直高居前列，2005年国家将乙型病毒性肝炎列为四大重点防治的传染病。2006年2月13日卫生部发布了“十一五”全国乙型病毒性肝炎防治规划，该规划分析了乙型病毒性肝炎在我国的流行现状1992-1995年全国病毒性肝炎血清流行病学调查显示，我国人群乙肝病毒感染率为57.6％，乙肝病毒携带率为9.75％，据此推算全国有6.9亿人曾感染过乙肝病毒，其中1.2亿人长期携带乙肝病毒。据专家估计，目前全国慢性乙肝病患者约有2,000万人，每年有约35万人死于慢性乙肝相关疾病。乙型病毒性肝炎给病人、家庭、社会造成沉重的经济负担，给社会经济发展带来不容忽视的影响，是许多家庭因病致贫、因病返贫的重要原因，同时也引发出一系列社会问题，是我国现阶段最为突出的公共卫生问题之一。乙型病毒性肝炎的临床表现多样化，以重症型肝炎和慢性肝炎最为突出。重症型乙型肝炎包括急性重症性肝炎(暴发性肝炎)、亚急性重症性肝炎(亚急性肝坏死)和慢性重症性肝炎，极易发展成坏死性肝硬化，预后极差，病死率高达60-70％以上。乙型病毒性肝炎与普通肝炎不同，普通肝炎的种类很多，包括药物或化学毒物引起的药物性肝炎或中毒性肝炎；酗酒引起的酒精性肝炎；其他全身性疾病及传染病引起的肝功能异常；自身免疫性肝炎。由于普通肝炎临床表现与乙型病毒性肝炎极为相似，生活和治疗中常与乙型病毒性肝炎混淆，但他们的发病机制迥然不同，因此，两者的治疗措施也明显有别。乙型病毒性肝炎的发病是乙型肝炎病毒与机体之间相互作用的结果。乙型肝炎病毒属于嗜肝DNA病毒，可选择性地感染肝细胞，诱发肝炎。乙型肝炎病毒的量、毒力和侵入途径与发病有一定关系。小量乙型肝炎病毒往往只引起隐性感染，而大量病毒则可导致严重的病变。肝炎的病变程度和类型与机体的免疫状态也有密切关系。乙型病毒性肝炎的肝损伤及发病机制简述如下(1)肝细胞损伤的机制乙型肝炎病毒侵入机体后进入肝细胞内复制繁殖，然后以“发芽”形式从肝细胞释出入血。在肝细胞表面则留下病毒抗原成分，此时并不引起明显的肝细胞损伤。病毒入血后，刺激机体免疫系统产生细胞免疫和体液免疫。前者通过杀伤性T细胞及NK细胞等的直接作用和抗体依赖性的细胞毒作用，后者通过产生各种特异性抗体，均能对血中病毒进行反应并加以杀灭。但同时也能对受病毒感染的肝细胞(膜上含病毒抗原成分)进行攻击，使肝细胞受到破坏发生坏死。一般认为，T细胞介导的细胞免疫反应致靶细胞杀伤及诱导凋亡是病毒感染后引起肝细胞损伤的主要因素。(2)乙型病毒性肝炎的发病机制上述肝细胞免疫损伤机制可以导致不同类型的乙型病毒性肝炎①T细胞功能正常，感染病毒量多，毒力强时受感染及免疫损伤的肝细胞多而重，表现为急性重型肝炎；②T细胞功能正常，病毒量较少，毒力较弱则发生急性普通型肝炎；③T细胞功能正常，病毒量甚少，毒力很弱则表现为轻型或亚临床型肝炎；④T细胞功能不足，免疫反应仅能清除部分病毒和损伤部分受感染的肝细胞，未清除的病毒可继续繁殖并感染，反复发生部分肝细胞损伤，结果表现为慢性肝炎；⑤机体免疫功能缺陷，T细胞呈免疫耐受状态，此时病毒与宿主共生。病毒在肝细胞内持续复制，感染的肝细胞也不受免疫损伤，此时则表现为无症状的病毒携带者。乙型病毒性肝炎的治疗主要包括抗病毒复制常用药干扰素(Interferons，IFN)、无环鸟苷(Acyclovir，ACV，国产阿普洛韦)、阿糖腺苷(Ara-A)及单磷酸阿糖腺苷(Ara-AMP)、聚肌胞(PolyI:C)、提高机体免疫功能常用药胸腺肽、白细胞介素2(IL-2)、保护肝细胞及促进肝细胞再生常用药益肝灵、强力宁、齐墩果酸片等措施。但是，这些治疗措施应用后，虽可抑制HBV复制，但停药后这种抑制作用消失，使原被抑制的指标又恢复到原水平，其原因在于药物没能抑制HBV的超螺旋共价闭合环型DNA(ccc DNA)，故停药后cccDNA重新成为病毒复制中转录的模板，使病毒又得以复制。治疗中有些药物作用较慢，需较长时间才能看到效果。有些药物还伴随着畏寒、发热、头痛、全身酸痛、乏力、白细胞减少、血小板减少等副作用。因此，开发治疗效果好、特异性强、作用快、副作用少的乙型病毒性肝炎治疗药物迫在眉睫。近来有报道死亡受体5(Death receptor，DR5)为肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TNF-related apoptosis-inducing ligand，TRAIL)的特异性、高亲和力受体之一，与TRAIL结合后可有效激活胞内信号转导途径，诱导细胞发生凋亡反应。DR5主要分布于外周血淋巴细胞和骨骼肌细胞，与TRAIL结合后通过接头分子FADD/MOTRl传递信息，并依赖于caspase家族的级联反应诱导细胞凋亡。全长的DR5含有411个氨基酸，属I型跨膜糖蛋白。可溶性死亡受体5(soluble DR5，sDR5)为DR5不含跨膜区域的可溶性形式，因缺乏跨膜区域不能在细胞膜上表达而被分泌至细胞外。sDR5在正常人外周血中有低水平表达。因其具有与TRAIL配体相结合的胞外段完整结构，可与膜型死亡受体竞争性结合TRAIL分子，从而阻断TRAIL诱导的细胞凋亡反应。小鼠体内的DR5与人类的DR5高度同源(79％)。人sDR5蛋白在2000年首先由Song等利用基因工程的方法表达纯化出来，并将其应用于自身免疫性关节炎的研究，发现携载TRAIL基因的重组腺病毒(TRAIL-Ad)可减轻小鼠的实验性关节炎，用人sDR5蛋白阻断TRAIL则会加重关节炎的症状[参见SongK，Chen Y，Goke R，et al.Tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand(TRAIL)is an inhibitor of autoimmune inflammation and cell cycle progression.JExp Med，2000；191(7)1095-1104.]。2002年6月，Zhang等以腺病毒载体介导的TRAIL基因转染BALB/c小鼠，TRAIL在肝细胞内的过度表达可以诱导大量肝细胞的死亡，若给予腺病毒sDR5(AdsDR5)能够有效减弱TRAIL诱导的肝细胞死亡效应[参见Zhang HG，Xie J，Xu L，et al.Hepatic DR5 induces apoptosis and limits adenovirus genetherapy product expression in the liver.J Virol，2002；76(11)5692-5700.]。同年11月，Mundt等发现HBV相关的急性肝衰竭的病人肝组织中过度表达本文档来自技高网...
【技术保护点】
人ｓＤＲ５蛋白作为乙型病毒性肝炎治疗药物的应用。
【技术特征摘要】
1.人sDR5蛋白作为乙型病毒性肝炎治疗药物的应用。2.如权利要求1所述的应用，其特征是所述人sDR5蛋白作为急性重症乙型病毒性肝炎治疗药物的应用。3.如权利要求1或2所述的应用，其特征是减轻肝细胞损伤的人sDR5蛋白用量是2-64mg/kg。4.如权利要求3所述的应用，其特征是明显减轻肝细胞损伤的人sDR5蛋白用量是4-32mg/kg。5.人sDR5蛋白在制备阻断乙型病毒性肝炎肝细胞凋亡药物中的应用。6.如权利要求5所...
【专利技术属性】
技术研发人员：孙汶生，陈有海，高立芬，刘玉刚，梁晓红，
申请(专利权)人：山东大学，
类型：发明
国别省市：88[中国|济南]
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