含双胍系药剂的胶状制剂制造技术

本发明专利技术提供一种在抑制服用时的涩口或苦味进而降低不舒适感的基础上、具有稳定性且在消化道内的药剂释放性出色的含双胍药剂的胶状制剂。本发明专利技术的含双胍系药剂的胶状制剂的特征在于，含有双胍系药剂、无机酸以及水溶性高分子。即，本发明专利技术通过特别是无机酸的作用同时具有胶状制剂的稳定性和药剂释放性均出色的相反的特性。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及一种含有盐酸二甲双胍或盐酸丁双胍等双胍系药剂的胶状制剂。
技术介绍
糖尿病根据病因被分为1型糖尿病和2型糖尿病，但近年来，2型糖尿病(胰岛素非依赖型糖尿病)作为成人病，正在成为大问题。通过该治疗有效降低血糖值，1型糖尿病的治疗主要是通过给胰岛素进行的。另一方面，在2型糖尿病中，尽管分泌胰岛素也不发挥其作用的状态(胰岛素抵抗性)与发病有很大的关联，还由于胰岛素必须通过皮下注射而给患者带来痛苦味，所以主要通过口服降血糖药进行治疗。作为这样的口服降血糖药，可以举出磺酰脲系或磺酰胺系药剂等，从费用或效果方面出发，世界上主要使用双胍系药剂。例如，作为代表性的二甲双胍(metformin)仅次于胰岛素，可以在市场中获得。但是，双胍系药剂的缺陷是难以服用。就是说，双胍系药剂显示出高水溶性，即使在口中也可通过唾液快速溶解，但该溶解液的味道具有强“涩口”或苦味，而且，通常服用量较多。例如，盐酸二甲双胍的1次给药量在日本为250mg，在美国为850mg，是相当高的用量。因此，开发了各种降低服用时患者的不舒适感、容易获得依从性的含双胍系药剂的制剂。例如，该双胍系药剂的涩口或苦味可以通过包裹其片剂或颗粒剂等的微囊化来完全遮挡与味蕾的接触而得到解决。但是，这些固体制剂在用于服用量很多的双胍系药剂时，则留下了难以入口的问题。即，固体制剂通过从口腔内开始到喉头或咽头由于接触而导致的刺激或痛苦味、或者与粘膜组织摩擦导致的物理伤害，可能会给患者带来不舒适感。另外，为了降低这些不舒适感，在每日服用时饮用大量的水，该水本身也难以避免地成为不舒适感或误咽的原因。这种情况特别是对于高龄者等咽下困难的患者来说，成为更加显著的问题。因此，对于这些患者，优选服用容易的液状制剂或糖浆剂，但也仍然没有解决误咽的问题。而且，双胍系药剂的涩口或苦味在溶化的情况下显示出来。即，在作为典型的双胍系药剂的盐酸二甲双胍的情况下，二甲双胍本身为难溶性，由于不易溶于水，所以不会感觉到涩口和苦味，但易溶于盐类，则会显示出明显的涩口和苦味。作为减轻这样的双胍系药剂的内服液剂的涩口或苦味的方法，在特表2002-512953号公报中公开了添加苹果酸等有机酸。但是，即使减轻了涩口或苦味，也没有解决液状制剂的误咽等问题。另外，即使添加了有机酸，在双胍系药剂不得不与味蕾直接接触的情况下，其效果并不充分。从该点出发，与液状制剂相比，胶状制剂是有效的。对于双胍系药剂的胶状制剂而言，在上述特表2002-512953号公报中被公开(该文献的实施例9)。但是，胶状制剂通常在酸性领域的稳定性差，容易发生脱水收缩(水分从凝胶层分离)。另外，通过本专利技术人等的实验，该文献中记载的胶状制剂不容易凝胶化。这是因为，作为基质的明胶的凝胶化被作为有机酸的苹果酸抑制。因此，如果在添加有机酸的同时，为了促进凝胶化而提高明胶浓度，凝胶的稳定性提高，但这样一来，药剂的释放性就会降低。为了解决该现有技术的问题点，考虑到将酸性凝胶化的藻酸或果胶与有机酸一起作为基质使用。但是，使用了这些基质的胶状制剂尽管提高了凝胶本身的稳定性，但存在消化道中的药剂释放性降低的问题。即，在酸性区域就立即固化的胶状制剂在服用后，在胃内受到胃酸这样的强酸的作用而进一步增加其强度，结果，在消化道内的释放性可能更加恶化。另一方面，如果在中性附近调制胶状制剂，则可以解决上述问题。但是，通过上述的特表2002-512953号公报，制剂的pH如果超过6，则不舒适感增大，损坏药物的稳定性。在上述情况下，为了达到容易服用双胍系药剂的目的，首要的是减轻涩口或苦味，所以优选在酸性区域的胶状制剂。实际上，在上述特表2002-512953号公报的实施例9中，调制了使用苹果酸这样的水果酸作为有机酸的含双胍系药剂的胶状制剂。但是，该现有技术中的胶状制剂不容易凝胶化。因此，如果提高作为凝胶基质的明胶浓度或者使用在酸性区域凝胶化的基质，尽管可以提高稳定性，但药剂释放性不好。另外，作为凝胶化基质，如果使用有机酸，那么可以得到富于弹性等食感的质感，但结果释放性降低。进而，如果在酸性区域为胶状制剂，那么也容易发生脱水收缩，稳定性不好。因而，通过含双胍系药剂的制剂，不仅可以在上述特表2002-512953号公报中看出可以降低服用时的不舒适感，而且享有具有稳定性的同时在服用后显示出良好的药剂释放性这样彼此相反的特性。
技术实现思路
因此，本专利技术要解决的课题在于，提供一种在服用时的涩口或苦味减少、不舒适感降低，稳定性最好，而且在消化道内的药剂释放性出色的含双胍系药剂的胶状制剂。本专利技术人等为了解决上述课题，进行了潜心研究，调制含双胍系药剂的各种胶状制剂，为了能够得到兼有显著地降低服用时的不舒适感，同时稳定性和在体内的药剂释放性出色这样的相反特性的制剂，进行了潜心研究。结果发现，如果使用水溶性高分子作为胶状制剂，不仅可以降低服用时的不舒适感，还利用水溶性高分子的缓慢交联引起的凝胶化，使服用时的误咽消失，而且，如果添加无机酸，不仅可以抑制双胍系药剂的涩口或苦味，也可以显著地改善胶状制剂的稳定性和药剂释放性，以至完成本专利技术，即，本专利技术的含双胍系药剂的胶状制剂的特征在于，含有双胍系药剂、无机酸以及水溶性高分子。就上述无机酸相对上述双胍系药剂的重量比而言，如果将双胍系药剂设为1，则优选为0.01～2。这是因为，当无机酸的添加量比其少时，不能充分抑制双胍系药剂的苦味等，另外，当比其多时，有时胶状制剂的稳定性变差。上述胶状制剂在即将凝胶化前的溶液状态下的pH优选为4.0以上。这是因为，在向胶状制剂添加无机酸时，如果为pH4.0以上，则很难发生脱水收缩，胶状制剂的稳定性提高。作为上述无机酸，优选为磷酸、盐酸、硫酸、低级烷基磺酸或从中选择的2种以上的混合物。这是因为，考虑到药学上的安全性，此外，在后述的实施例中，实践证明具有能够降低双胍系药剂引起的不舒适感而且不会使制剂的药剂释放性恶化的效果。作为上述无机酸，特别优选磷酸。另外，当使用磷酸作为无机酸时，更优选添加磷酸盐。作为双胍系药剂的苦味掩蔽剂，如果使用充分量的磷酸，则可以改善饮用时的不舒适感与药剂释放性，如果胶状制剂的pH(即将凝胶化时测定的pH)降得过低，则制剂的稳定性会恶化。因此，如果添加磷酸和磷酸盐双方，那么制剂的药剂释放性与稳定性、以及饮用时的不舒适感全部可以得到改善。作为上述水溶性高分子，优选使用藻酸、果胶、茱萸烷胶、琼脂、角叉菜胶、角豆胶、罗望子胶、支链淀粉、或从中选择的2种以上的混合物。这是因为，其在药学上安全，或稳定且药剂释放性出色而优选作为本专利技术中的胶状制剂的构成成分。作为上述双胍系药剂，优选二甲双胍、丁双胍或其它药学上允许的盐。这是因为作为口服糖尿病治疗药具有实践证明。附图说明图1表示盐酸二甲双胍的洗脱试验结果。-●-表示以在实施例1的配方1调制的含盐酸二甲双胍的胶状制剂的洗脱曲线，-○-表示在比较例1中制造的含盐酸二甲双胍的胶状制剂的洗脱曲线。另外，纵轴表示洗脱率(％)，横轴表示时间(分钟)。具体实施例方式下面对本专利技术的实施方式及其效果进行说明。在本专利技术的胶状制剂中作为主要成分配合的“双胍系药剂”，除了抑制糖异生、刺激糖酵解作用以外，还具有抑制从肠道吸收葡萄糖的作用效果，被用作糖尿病治疗药，另一方面，由于在服用时本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含双胍系药剂的胶状制剂，其中，含有双胍系药剂、无机酸以及水溶性高分子。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】JP 2003-10-17 358136/20031.一种含双胍系药剂的胶状制剂，其中，含有双胍系药剂、无机酸以及水溶性高分子。2.根据权利要求1所述的含双胍系药剂的胶状制剂，其中，将双胍系药剂设为1，所述无机酸相对所述双胍系药剂的重量比为0.01～2。3.根据权利要求1或者2所述的含双胍系药剂的胶状制剂，其中，在即将凝胶化之前的溶液状态下的pH为4.0以上。4.根据权利要求1～3中任意一项所述的含双胍系药剂的胶状制剂，其中，所述无机酸为磷酸、盐酸、硫...

【专利技术属性】
技术研发人员：横山英辉，平田彰彦，滨本英利，石桥贤树，山崎启子，藤井尊，
申请(专利权)人：美德阿利克斯株式会社，日本新药有限公司，
类型：发明
国别省市：JP[日本]