青光眼的预防或治疗剂制造技术

本发明专利技术涉及具有强效降眼压作用，且能延长上述作用持续时间的青光眼或高眼压症的预防或治疗剂。该青光眼预防或治疗剂由（Ｓ）－（－）－１－（４－氟－５－异喹啉磺酰基）－２－甲基－１，４－高哌嗪或其盐与尼普地洛组合形成。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及青光眼及高眼压症的预防或治疗剂。
技术介绍
青光眼这种疾病由各种病因导致眼压升高、危害视觉神经使其萎缩、导致视野异常、使视力逐渐降低。视觉神经一旦发生萎缩，将不能恢复，因此患上青光眼而置之不理，不仅将导致失明，而且即使治疗成功，也仅是停留在保持现状的程度，而无望恢复，是一种疑难杂症。此外，尽管是未伴有视野异常的眼压高，但如果长期持续，还是很有可能发展成青光眼，所以也蕴含着同样的危险性。青光眼分为先天性青光眼、继发性青光眼、原发性青光眼三类。先天性青光眼是一种因天生房角结构发育异常，阻塞房水排出而发病的青光眼。继发性青光眼是发炎、受伤等明显原因引发的青光眼，除了葡萄膜炎、眼部受伤等存在于眼部的原因之外，因糖尿病引发的出血、长期使用治疗其它病患时所用的甾类激素也有可能诱发青光眼。原发性青光眼是病因不明的青光眼疾患的总称，中老年人为多发人群，也是青光眼中患者最多的类型。根据房水流动的堵塞状况，原发性青光眼和继发性青光眼还分为房角开放型青光眼和房角闭塞型青光眼两类。此外，尽管存在着大量眼压不升高、眼压正常的青光眼发病患者，但无论如何，青光眼治疗的第一目标是降低眼压。在药物不能控制眼压的情况下或在房角闭塞型青光眼患者的急性青光眼发病等情况下，尽管青光眼的治疗方法可采用激光治疗法(激光小梁成形术)或手术疗法(小梁切除术、小梁切开术)等，但青光眼的治疗方法的第一选择仍是采用药物疗法。青光眼药物疗法使用的是交感神经刺激药(肾上腺素等的非选择性刺激药、阿可乐定(Apraclonidine)等α2刺激药、)、交感神经阻断药(噻吗洛尔、苯呋洛尔、卡替洛尔、尼普地洛、贝他洛尔(Betaxolol)、左布诺洛尔(Levobunolol)、美替洛尔(Metipranolol)等β-阻断药，盐酸布那唑嗪等α1阻断药)、拟副交感神经药(匹鲁卡品(pilocarpine)等)、碳酸酐酶抑制剂(乙酰唑胺等)、前列腺素类(异丙基乌诺前列酮、拉坦前列素(Latanoprost)、曲伏前列素(Travoprost)、比马前列素(Bimatoprost)等)。其中，尼普地洛是具有房水产生抑制作用和改善血液循环作用的药物，因此效用很高(非专利文献1)。另一方面，人们发现Rho激酶抑制剂可根据新发现的作用机理作为青光眼治疗药剂的一种选择(专利文献1)。Rho激酶抑制剂促进房水从小梁流出通路的流出，从而降低眼压(非专利文献2)，并暗示其作用受到小梁细胞中细胞骨架的变化的影响(非专利文献2、非专利文献3)。本专利技术人等还发现异喹啉衍生物之一的(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基-1，4-高哌嗪是功效很强的具有降低眼压作用的低分子化合物，并已就此作出了专利技术专利申请(专利文献2)。此外，对于青光眼、高眼压症，为达到强化降眼压作用的目的，也与具有降眼压作用的药剂组合使用。例如，有报告表明存在将前列腺素类和交感神经阻断药组合施用(专利文献3)，或将具有降眼压作用的多种药剂组合施用于眼部等的青光眼的治疗方法(专利文献4)等，此外，还有将Rho激活酶抑制剂和β阻断药组合使用的青光眼治疗剂的技术方案(专利文献5)。但是，上述已知的青光眼、高眼压症的治疗剂、治疗方法很难说可以满足降眼压效果的作用强度、持续时间等方面。特别在正常眼压下的青光眼，降低正常眼压比降低已上升的眼压更困难，上述现有药品或其组合在治疗正常眼压的青光眼方面仍有局限性，因此，从临床医学方面考虑，要求进一步增强降眼压作用。专利文献1国际公开WO00/09162号小册子专利文献2国际公开WO99/20620号小册子专利文献3日本专利第2726672号公报专利文献4国际公开WO02/38158号小册子专利文献5日本特开2004-182723号公报非专利文献1新眼科，16(4)，529-53非专利文献2IOVS，42(1)，137-144(2001) 非专利文献3IOVS，42(5)，1029-1037(2001)
技术实现思路
本专利技术的目的在于，提供一种具有强效降眼压作用，且能延长作用的持续时间的青光眼或高眼压症的预防或治疗剂。本专利技术人为解决上述问题而反复研究后，结果发现，(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基-1，4-高哌嗪或其盐与尼普地洛组合施用，将可发挥出强效降眼压作用，并能延长上述作用的持续时间。即，本专利技术涉及(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基-1，4-高哌嗪或其盐与尼普地洛组合形成的青光眼的预防或治疗剂。此外，本专利技术还涉及(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基-1，4-高哌嗪或其盐与尼普地洛组合形成的高眼压症的预防或治疗剂。专利技术效果根据本专利技术，可提供具有强效降眼压作用，且能延长上述作用的持续时间的青光眼或高眼压症的预防或治疗剂。附图说明图1为各投药组的眼压随时间变化的示意图。眼压用相对于眼压初值的变化值(平均值±标准偏差)表示。○单独施用尼普地洛组□单独施用(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基-1，4-高哌嗪组△尼普地洛与(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基-1，4-高哌嗪混合施用组*p＜0.05vs.0小时#p＜0.05vs.尼普地洛滴眼组$p＜0.05vs.(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基-1，4-高哌嗪滴眼组具体实施方式本专利技术所用的(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基-1，4-高哌嗪是一种公知的具有P物质拮抗作用、白三烯D4拮抗作用以及Rho激酶抑制作用的化合物(日本特开平11-349482号公报)，可采用公知方法，例如国际专利公开第99/20620号公报所述的方法制造。(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基-1，4-高哌嗪盐可举出制药方面许可使用的盐，例如盐酸、硫酸、硝酸、氢氟酸、氢溴酸等无机酸的盐；或乙酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、甲基磺酸、乙基磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、樟脑磺酸等有机酸的盐，特别优选为盐酸盐。该(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基-1，4-高哌嗪或其盐不仅可以未溶剂化物的形态存在，也可以水合物或溶剂化物的形态存在。在本专利技术中，包括所有的结晶型和水合物或溶剂化物。本专利技术所用的尼普地洛具有优异的β阻断作用，是一种已知的有效的高血压、心绞痛等循环系统疾病的治疗剂(日本特公昭60-54317号公报、日本特公平01-53245号公报)，可按照公知的方法，例如日本特公昭60-54317号公报所述的方法制造。此外，作为滴眼用制剂，可使用青光眼/高眼压症治疗剂“Hypadil兴和眼药水”(兴和株式会社)。将(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基-1，4-高哌嗪或其盐与尼普地洛组合使用的情况下，如后述实施例所述，确认其即使在正常眼压下也具有强效且持续时间得到延长的降眼压作用。因此，含有该组合物的医药品是一种有效的青光眼、高眼压症的预防或治疗剂。在此可举出的青光眼类型有，例如原发性房角开放型青光眼、正常眼压型青光眼、房水产生过多型青光眼、高眼压症、急性房角闭塞性青光眼、慢性房角闭塞性青光眼、高褶虹膜性症候群、混合本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种青光眼预防或治疗剂，其特征在于，由（Ｓ）－（－）－１－（４－氟－５－异喹啉磺酰基）－２－甲基－１，４－高哌嗪或其盐与尼普地洛组合形成。

【技术特征摘要】
JP 2005-5-19 2005-1467471.一种青光眼预防或治疗剂，其特征在于，由(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基-1，4-高哌嗪或其盐与尼普地洛组合形成。2.如权利要求1所述的青光眼预防或治疗剂，其特征在于，是一种配合剂。3.如权利要求1所述的青光眼预防或治疗剂，其特征在于，是含有(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基-1，4-高哌嗪或...

【专利技术属性】
技术研发人员：水野宪，松本次郎，
申请(专利权)人：兴和株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]