抑制多抗药性基因表达并抑制由该基因表达导致的蛋白质产生从而提高化学治疗剂治疗癌症制造技术

一方面，本发明专利技术提供一种抑制动物细胞内多抗药性基因表达的方法，包括给予动物有效量的至少一种胆固醇吸收抑制剂。另一方面，本发明专利技术提供一种抑制动物细胞中产生由多抗药性基因表达的蛋白质的方法，包括给予动物有效量的至少一种胆固醇吸收抑制剂。另一方面，本发明专利技术提供一种提高化学治疗剂对患有癌症动物有效性的方法，包括给予所述动物有效量的化学治疗剂和至少一种胆固醇吸收抑制剂。另一方面，本发明专利技术提供一种用于癌症治疗的组合物和药盒，其包括至少一种化学治疗剂和至少一种胆固醇吸收抑制剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及癌症治疗领域。
技术介绍
现已发现，由于内源性的或者获得性肿瘤细胞抗性，用某些化学治疗剂治疗人恶性肿瘤经常是无效的。由于多种肿瘤细胞抗性机制导致对大量具有不同作用机制且结构上无关的化学治疗药物产生并行的抗性，从而使问题更加严重。该情形被称为多抗药性。这是癌症治疗中的一个重要问题，看起来是用当前的化学治疗剂提高治愈率的主要障碍。仅仅在七个主要的世界范围的药物市场(美国、日本、德国、意大利、法国、西班牙、英国)每年就报道大约二百零四万新的癌症病例1。不幸的是，其中只有5-10％对化学疗法有成功响应。大约40-45％或者800,000以上患者每年会对一种或多种化学治疗方案产生多抗药性。毫不夸张地说，多抗药性的出现是世界范围内成功化学治疗癌症的主要障碍。是到目前为止没有成功解决的问题。在分子和细胞水平上，几种机制可以解释多抗药性。对于肿瘤细胞表达对多种化学治疗剂抗药性所提出的细胞机制包括药物摄入减少或者药物流出增多，氧化还原电势改变，DNA修复提高，增加的药物螯合机制或者药物-靶向蛋白质扩增。如今，两种编码多抗药性输出蛋白的基因已经在人基因组中鉴别出来。其中第一种，MDR1编码P-糖蛋白，是一种170kDa多跨越的跨膜蛋白质，属于ATP结合盒(ABC)转运蛋白超家族2。提出一种机制，认为肿瘤细胞获得MDR是由于过度表达P-糖蛋白(Pgp)3，4，5，6。P-糖蛋白可能通过将疏水性化学治疗剂快速泵送出肿瘤细胞而起作用，从而使某些化学治疗剂的细胞内积聚降低到低于其抑制细胞生长的浓度。一种体外解决方案是增加化学药物浓度。不过，由于癌症化学治疗剂已经以它们的体内最大耐受剂量范围进行给药，增加剂量是难以接受的方案，常常引起极度毒性7，8。P-糖蛋白在结构上类似于囊性纤维化转运蛋白质，连接主要组织相容性复合体的肽转运体，和非P-糖蛋白相关的多抗药性蛋白质(MRP)9，10，11，12。P-糖蛋白在不同位置被表达，包括正常人的肾上腺皮质、胆小管的腔面和结肠上皮、肾小管上皮以及血脑屏障和血睾屏障的内皮细胞。P-糖蛋白在这些位置的功能是不清楚的，但看起来起到宽特异性的能量依赖性泵的作用，可能与激素分泌和对抗毒素的保护有关。P-糖蛋白的表达可以主动流出大量疏水性和杂环的癌症化学治疗剂，包括阿霉素(多柔比星)、秋水仙素、秋水仙胺、鬼臼亚乙苷、紫杉醇、长春新碱、长春花碱等。P-糖蛋白由高度保守的基因家族编码13。MDR-1基因编码使人具有多抗药性的I类P-糖蛋白14。仓鼠的pgp-1和pgp-2基因以及小鼠的mdr-3和MDR-1基因编码I和II类蛋白质，两者都使啮齿类动物有多抗药性15。几条证据都支持P-糖蛋白增加和体外多抗药性之间的因果关系。蛋白质的结构特征是能量依赖性流出泵的特征16。蛋白质的过度表达与多抗药性有关17。现在还发现，P-糖蛋白的表达程度和抗药性表型之间有正相关性18。结肠癌、肾癌、乳腺癌、肾上腺皮质癌和肝癌在诊断时经常表现出高水平的P-糖蛋白，即使对患者先前没有用抗癌药物治疗17。在多种肿瘤类型中，开始化学治疗方案后的复发或者疾病发展难以治疗，通常与MDR和高水平MDR-1表达有关18。细胞中的抗药性可表现为低基因拷贝数，并且可能是由于在转录、翻译或者翻译后水平上的调节。尽管体外研究经常表明，MDR-1扩增是抗药性的原因19，但升高的基因拷贝数在人肿瘤情况下明显是少见的20。MDR-1基因产物或其mRNA水平升高在很多人肿瘤研究中与较差的预后有关。乳腺癌的临床研究表明，显著百分数的患者表达了高水平的P-糖蛋白，低P-糖蛋白表达的患者对化学治疗的响应率和无疾病进展的存活率有明显好于高表达者21，22。对结肠癌的回顾性分析研究中，68％的肿瘤表达了高水平的P-糖蛋白，并且通过血细胞侵入和转移测得，过度表达与攻击性有关23。在有关急性骨髓性白血病的三次临床研究中，与MDR-1阳性组相比，MDR-1阴性组的完全缓解率较高并且无疾病存活的时间较长24，25，26。在成神经细胞瘤的三次研究中，研究者表明，MDR-1表达经常发生在非局限性的和治疗后的肿瘤中，并且与较差的预后有关27，28，29。同样，在横纹肌肉瘤中，P-糖蛋白水平与增加的恶性肿瘤疾病分期有关，与P-糖蛋白阳性患者相比，P-糖蛋白阴性组的响应率明显更好并且无复发存活和总存活的时间更长30。P-糖蛋白表达也与晚期难治性骨髓瘤高度有关31。该数据总起来表明，P-糖蛋白表达与多种人恶性肿瘤的临床预后有关。认为可逆转MDR的药物表现出减少药物流出的机制(例如，钙通道阻断剂维拉帕米、地尔硫和尼卡地平32，钙调蛋白抑制剂利血平、奎尼丁或者奎宁，环孢菌素A34，环孢菌素衍生物35，或者FK506和雷帕霉素36。对于大多数这些药剂而言，抗性的临床逆转是受限制的，主要是由于获得抗性逆转所需的浓度水平具有临床毒性。显然，多抗药性基因的表达、它们的蛋白质产物的产生以及MDR表型的获得明显束缚了医生选择可用的化学疗法，并明显恶化患者的预后。因此，本领域需要寻找更有效的非毒性的MDR逆转和/或抑制药物。本专利技术的一个目标是提供一种新化合物，其可以消除或者减少用于克服MDR的现有已知化合物的缺点。本专利技术的一个目标是提供一种新组合物，其可以消除或者减少用于克服MDR的现有已知组合物的缺点。专利技术概述一方面，本专利技术提供一种抑制动物细胞内多抗药性基因表达的方法，包括给予动物有效量的至少一种胆固醇吸收抑制剂。另一方面，本专利技术提供一种提高化学治疗剂对患有癌症动物有效性的方法，包括给予所述动物有效量的至少一种化学治疗剂和至少一种胆固醇吸收抑制剂。另一方面，本专利技术提供一种逆转动物细胞显示的多抗药性表型的方法，包括使细胞暴露于有效量的至少一种胆固醇吸收抑制剂。另一方面，本专利技术提供一种抑制动物细胞中产生由多抗药性基因表达的蛋白质的方法，包括给予动物有效量的至少一种胆固醇吸收抑制剂。另一方面，本专利技术提供一种用于癌症治疗的组合物，其包含至少一种化学治疗剂和至少一种胆固醇吸收抑制剂。另一方面，本专利技术提供一种药盒(kit)，其包括至少两种单独的成分a)包含至少一种胆固醇吸收抑制剂的组合物；和b)包含至少一种化学治疗剂的组合物；以及描述施用每种组合物的说明。本专利技术的关键在于提供和共同施用(不过不必同时或者大致连续地)胆固醇吸收抑制剂和化学治疗剂。现已发现，胆固醇吸收抑制剂有效抑制多抗药性基因的表达。据认为，由这些基因表达的蛋白质的产生减少防止了癌症化学治疗剂从动物细胞中流出，使其有效性最大化。由于记述的问题涉及由多抗药性机制导致此前有希望的化学治疗剂实际上无效，因此这是重要的。一些优选的本专利技术胆固醇吸收抑制剂(以下所述，包括式(i)到(iv)的那些)包括抗坏血酸基部分。这些特定化合物具有多种额外的优点。具体而言，在含水溶液例如水中的溶解性由于抗坏血酸基部分而得到改善，从而可以直接口服。同样，也便于其他给药方式。因此，本专利技术的这些所选化合物可以这样制得并使用，或者可以容易地将它们掺入药物制剂中，任选与所选的化学治疗剂一起使用，无论这样的制剂是否是水基的。溶解性提高通常意味着，为了获得理想的治疗效果，该化合物的给药剂量较低。这些效果和其他明显的优点在下文中是明显的。附图简述通过以下非限定性附图说本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抑制动物细胞中多抗药性基因表达的方法，包括给予动物有效量的至少一种胆固醇吸收抑制剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-9-26 10/673,0511.一种抑制动物细胞中多抗药性基因表达的方法，包括给予动物有效量的至少一种胆固醇吸收抑制剂。2.权利要求1的方法，其中，该动物细胞是由于多抗药性基因过度表达而对化学治疗剂不敏感的肿瘤细胞。3.权利要求1的方法，其中，该胆固醇吸收抑制剂是天然或者人工合成形式的甾醇或甾烷醇或其混合物。5.权利要求1的方法，其中，该胆固醇吸收抑制剂是以任何一种异构体形式的甾醇或者甾烷醇。6.权利要求1的方法，其中，该胆固醇吸收抑制剂是选自下组的甾醇谷甾醇、菜油甾醇、豆甾醇、菜子甾醇(包括二氢菜子甾醇)、链甾醇、chalinosterol、多孔甾醇、γ-谷甾醇、麦角甾醇、粪甾醇、codisterol、异岩藻甾醇、岩藻甾醇、贞桐甾醇、nervisterol、烯胆甾醇、星鱼甾醇、菠菜甾醇、chondrillasterol、peposterol、燕麦甾醇、异燕麦甾醇、fecosterol和pollinastasterol。7.权利要求1的方法，其中，该胆固醇吸收抑制剂是选自下组的甾烷醇谷甾烷醇、菜油甾烷醇、豆甾烷醇、菜子甾烷醇(包括二氢菜子甾烷醇)、链甾烷醇、chalinostanol、多孔甾烷醇、γ-谷甾烷醇、麦角甾烷醇、粪甾烷醇、codistanol、异岩藻甾烷醇、岩藻甾烷醇、贞桐甾烷醇、nervistanol、烯胆甾烷醇、星鱼甾烷醇、菠菜甾烷醇、chondrillastanol、pepostanol、燕麦甾烷醇、异燕麦甾烷醇、fecostanol和pollinastastanol。8.权利要求1的方法，其中，该胆固醇吸收抑制剂是选自下组的甾醇衍生物或者甾烷醇衍生物脂族酯、芳族酯、酚酸酯、肉桂酸酯、阿魏酸酯、糖苷、酰化的糖苷和酰基糖苷。9.权利要求1的方法，其中，该胆固醇吸收抑制剂是具有一种或者多种下式的、包括甾醇或者甾烷醇的一种或者多种化合物，包括其生物学上可接受的盐 其中R是甾醇或者甾烷醇部分，R4来自抗坏血酸，并且n＝1-5，包括所有生物学上可接受的盐或者溶剂合物，或者至少一种这种化合物或其盐或溶剂合物的前药。10.权利要求9的方法，其中，该胆固醇吸收抑制剂是抗坏血酸基甾烷醇基磷酸二钠组合物，其包括抗坏血酸基菜油甾烷醇基磷酸二钠和抗坏血酸基谷甾烷醇基磷酸二钠。11.权利要求1的方法，其中，该胆固醇吸收抑制剂是羟基取代的氮杂环丁酮。12.权利要求1的方法，其中，该胆固醇吸收抑制剂是下式表示的羟基取代的氮杂环丁酮化合物，或其生物学上可接受的盐 其中Ar1和Ar2独立地选自芳基和R4取代的芳基；Ar3是芳基或者R5取代的芳基；X、Y和Z独立地选自--CH2--、--CH(低级烷基)-和--C(二低级烷基)-；R和R2独立地选自--OR6、--O(CO)R6、--O(CO)OR9和--O(CO)NR6R7；R1和R3独立地选自氢、低级烷基和芳基；q是0或1；r是0或1；m、n和p独立地是0、1、2、3或4；条件是q和r至少一个是1，并且m、n、p、q和r之和是2、3、4、5或6；条件是，当p是0并且r是1时，m、q和n之和是1、2、3、4或5；R4是1-5取代基，独立地选自低级烷基、--OR6、--O(CO)R6、--O(CO)OR9、--O(CH2)1-5OR6、--O(CO)NR6R7、--NR6R7、--NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、--NR6(CO)NR7R8、--NR6SO2R9、--COOR6、--CONR6R7、--COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2R9、--O(CH2)1-10--COOR6、--O(CH2)1-10CONR6R7、-(低级链烯基)COOR6、--CH＝CH--COOR6、--CF3、--CN、--NO2和卤素；R5是1-5取代基，独立地选自--OR6、--O(CO)R6、--O(CO)OR9、--O(CH2)1-5OR6、--O(CO)NR6R7、--NR6R7、--NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、--NR6(CO)NR7R8、--NR6SO2R9、--COOR6、--CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2R9、--O(CH2)1-10--COOR6、--O(CH2)1-10CONR6R7、-(低级链烯基)COOR6和--CH＝CH--COOR6；R6、R7和R8独立地选自氢、低级烷基、芳基和芳基取代的低级烷基；和R9是低级烷基、芳基或者芳基取代的低级烷基。13.权利要求12的方法，其中，在该化合物中，Ar1是苯基或者R4取代的苯基，Ar2是苯基或者R4取代的苯基，并且Ar3是R5取代的苯基。14.权利要求12的方法，其中，在该化合物中，Ar1是R4取代的苯基，其中R4是卤素；Ar2是R4取代的苯基，其中R4是卤素或者--OR6，其中R6是低级烷基或者氢；并且Ar3是R5取代的苯基，其中R5是--OR6，其中R6是低级烷基或者氢。15.权利要求12的方法，其中，在该化合物中，X、Y和Z分别是--CH2--；R1和R3分别是氢；R和R2分别是--OR6，其中R6是氢；并且m、n、p、q和r之和是2、3或者4。16.权利要求12的方法，其中，在该化合物中，m、n和r分别是0，q是1并且p是2。17.权利要求12的方法，其中，在该化合物中，p、q和n分别是0，r是1，并且m是2或者3。18.权利要求12的方法，其中，该化合物选自3(R)-(2(R)-羟基-2-苯基乙基)-4(R)-(4-甲氧基苯基)-1-苯基-2-氮杂环丁酮；3(R)-(2(R)-羟基-2-苯基乙基-4(S)-(4-甲氧基苯基)-1-苯基-2-氮杂环丁酮；3(S)-(1(S)-羟基-3-苯基丙基)-4(S)-(4-甲氧基苯基)-1-苯基-2-氮杂环丁酮；3(S)-(1(R)-羟基-3-苯基丙基)-4(S)-(4-甲氧基苯基)-1-苯基-2-氮杂环丁酮；3(R)-(1(R)-羟基-3-苯基丙基)-4(S)-(4-甲氧基苯基)-1-苯基-2-氮杂环丁酮；rel-3(R)→(S)-羟基-(2-萘基)甲基！-4(3S)-(4-甲氧基苯基)-1-苯基)-1-苯基-2-氮杂环丁酮；rel-3(R)→(R)-羟基-(2-萘基)甲基！-4(S)-(4-甲氧基苯基)-1-苯基-2-氮杂环丁酮；3(R)-(3(R)-羟基-3-苯基丙基)-1，4(S)-二-(4-甲氧基苯基)-2-氮杂环丁酮；3(R)-(3(S)-羟基-3-苯基丙基)-1，4(S)-二-(4-甲氧基苯基)-2-氮杂环丁酮；4(S)-(4-羟基苯基)-3(R)-(3(R)-羟基-3-苯基丙基-1-(4-甲氧基苯基)-2-氮杂环丁酮；4(S)-(4-羟基苯基)-3(R)-(3(S)-羟基-3-苯基丙基-1-(4-甲氧基苯基)-2-氮杂环丁酮；rel 3(R)→3(RS)-羟基-3→4-(甲氧基甲氧基)-苯基！-1，4(S)-二-(4-甲氧基苯基)-2-氮杂环丁酮；1-(4-氟苯基)-3(R)→3(S)-(4-氟苯基)-3-羟基丙基)！-4(S)-(.sup.4-羟基苯基)-2-氮杂环丁酮；1-(4-氟苯基)-3(R)→3(R)-(4-氟苯基)-3-羟基丙基)！-4(S)-(4-羟基苯基)-2-氮杂环丁酮；4(S)→4-(乙酰氧基)苯基！-3(R)-(3(R)-羟基-3-苯基丙基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氮杂环丁酮；4(S)→4-(乙酰氧基)苯基！-3(R)-(3(S)-羟基-3-苯基丙基)-1(4-甲氧基苯基)-2-氮杂环丁酮；1-(.sup.4-氟苯基)-3(R)→3(S)-(4-氟苯基)-3-羟基丙基)！-4(S)→4-(苯基甲氧基)苯基！-2-氮杂环丁酮；3(R)→3(R)-乙酰氧基)-3-苯基丙基！-1，4(S)-二-(4-甲氧基苯基)-2-氮杂环丁酮；3(R)→3(S)-乙酰氧基)-3-苯基丙基！-1，4(S)-二-(4-甲氧基苯基)-2-氮杂环丁酮；3(R)→3(R)-(乙酰氧基)-3-(4-氟苯基)丙基！-4(S)→4-(乙酰氧基)苯基！-1-(4-氟苯基)-2-氮杂环丁酮；3(R)→3(S)-(乙酰氧基)-3-(4-氟苯基)丙基！-4(S)→4-(乙酰氧基)苯基！-1-(4-氟苯基)-2-氮杂环丁酮；3(R)→3(R)-(乙酰氧基)-3-(4-氯苯基)丙基！-4(S)→4-(乙酰氧基)苯基！-1-(4-氯苯基)-2-氮杂环丁酮；3(R)→3(S)-(乙酰氧基)-3-(4-氯苯基)丙基！-4(S)→4-(乙酰氧基)苯基！-1-(4-氯苯基)-2-氮杂环丁酮；和rel 1-(4-氟苯基)-4(S)-(4-羟基苯基)-3(1R)-(1(R)-羟基-3-苯基丙基)-2-氮杂环丁酮。19.权利要求1的方法，其中，该胆固醇吸收抑制剂是雄甾烷和/或雄甾烯衍生物，其中雄甾烷和/或雄甾烯与抗坏血酸偶合，并由一个或多个以下通式表示 其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6可以独立地选自氢、OH、羰基和抗坏血酸基部分；并且R7可以是氢或者任何卤素。20.权利要求19的方法，其中，偶合到雄甾烷或者雄甾烯家族化合物的抗坏血酸基部分分别选自一种或者多种以下结构 其中，M+表示任何金属、碱土金属或者碱金属。21.权利要求1的方法，其中，该胆固醇吸收抑制剂是胆汁酸转运或者再吸收的抑制剂，并选自所有回肠、顶端和肝脏转运的抑制剂。22.一种提高化学治疗剂对患有癌症动物有效性的方法，包括给予所述动物有效量的a)化学治疗剂，和b)至少一种胆固醇吸收抑制剂。23.权利要求22的方法，其中，该胆固醇吸收抑制剂是天然或者人工合成形式的甾醇或甾烷醇或其混合物。24.权利要求22的方法，其中，该胆固醇吸收抑制剂是以任何一种异构体形式的甾醇或者甾烷醇。25.权利要求22的方法，其中，该胆固醇吸收抑制剂是选自下组的甾醇谷甾醇、菜油甾醇、豆甾醇、菜子甾醇(包括二氢菜子甾醇)、链甾醇、chalinosterol、多孔甾醇、γ-谷甾醇、麦角甾醇、粪甾醇、codisterol、异岩藻甾醇、岩藻甾醇、贞桐甾醇、nervisterol、烯胆甾醇、星鱼甾醇、菠菜甾醇、chondrillasterol、peposterol、燕麦甾醇、异燕麦甾醇、fecosterol和pollinastasterol。26.权利要求22的方法，其中，该胆固醇吸收抑制剂是选自下组的甾烷醇谷甾烷醇、菜油甾烷醇、豆甾烷醇、菜子甾烷醇(包括二氢菜子甾烷醇)、链甾烷醇、chalinostanol、多孔甾烷醇、γ-谷甾烷醇、麦角甾烷醇、粪甾烷醇、codistanol、异岩藻甾烷醇、岩藻甾烷醇、贞桐甾烷醇、nervistanol、烯胆甾烷醇、星鱼甾烷醇、菠菜甾烷醇、chondrillastanol、pepostanol、燕麦甾烷醇、异燕麦甾烷醇、fecostanol和pollinastastanol。27.权利要求22的方法，其中，该胆固醇吸收抑制剂是选自下组的甾醇衍生物或者甾烷醇衍生物脂族酯、芳族酯、酚酸酯、肉桂酸酯、阿魏酸酯、糖苷、酰化的糖苷和酰基糖苷。28.权利要求22的方法，其中，该胆固醇吸收抑制剂是具有一种或者多种下式的、包括甾醇或者甾烷醇的一种或者多种化合物，包括其生物学上可接受的盐 其中R是甾醇或者甾烷醇部分，R4来自抗坏血酸，并且n＝1-5，包括所有生物学上可接受的盐或者溶剂合物，或者至少一种这种化合物或其盐或溶剂合物的前药。29.权利要求28的方法，其中，该胆固醇吸收抑制剂是抗坏血酸基甾烷醇基磷酸二钠组合物，其包括抗坏血酸基菜油甾烷醇基磷酸二钠和抗坏血酸基谷甾烷醇基磷酸二钠。30.权利要求22的方法，其中，该胆固醇吸收抑制剂是羟基取代的氮杂环丁酮。31.权利要求22的方法，其中，该胆固醇吸收抑制剂是下式表示的羟基取代的氮杂环丁酮化合物，或其生物学上可接受的盐 其中Ar1和Ar2独立地选自芳基和R4取代的芳基；Ar3是芳基或者R5取代的芳基；X、Y和Z独立地选自--CH2--、--CH(低级烷基)-和--C(二低级烷基)-；R和R2独立地选自--OR6、--O(CO)R6、--O(CO)OR9和--O(CO)NR6R7；R1和R3独立地选自氢、低级烷基和芳基；q是0或1；r是0或1；m、n和p独立地是0、1、2、3或4；条件是q和r至少一个是1，并且m、n、p、q和r之和是2、3、4、5或6；条件是，当p是0并且r是1时，m、q和n之和是1、2、3、4或5；R4是1-5取代基，独立地选自低级烷基、--OR6、--O(CO)R6、--O(CO)OR9、--O(CH2)1-5OR6、--O(CO)NR6R7、--NR6R7、--NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、--NR6(CO)NR7R8、--NR6SO2R9、--COOR6、--CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2R9、--O(CH2)1-10--COOR6、--O(CH2)1-10CONR6R7、-(低级链烯基)COOR6、--CH＝CH--COOR6、--CF3、--CN、--NO2和卤素；R5是1-5取代基，独立地选自--OR6、--O(CO)R6、--O(CO)OR9、--O(CH2)1-5OR6、--O(CO)NR6R7、--NR6R7、--NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、--NR6(CO)NR7R8、--NR6SO2R9、--COOR6、--CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2R9、--O(CH2)1-10--COOR6、--O(CH2)1-10CONR6R7、-(低级链烯基)COOR6和--CH＝CH--COOR6；R6、R7和R8独立地选自氢、低级烷基、芳基和芳基取代的低级烷基；和R9是低级烷基、芳基或者芳基取代的低级烷基。32.权利要求31的方法，其中，在该化合物中，Ar1是苯基或者R4取代的苯基，Ar2是苯基或者R4取代的苯基，并且Ar3是R5取代的苯基。33.权利要求31的方法，其中，在该化合物中，Ar1是R4取代的苯基，其中R4是卤素；Ar2是R4取代的苯基，其中R4是卤素或者--OR6，其中R6是低级烷基或者氢；并且Ar3是R5取代的苯基，其中R5是--OR6，其中R6是低级烷基或者氢。34.权利要求31的方法，其中，在该化合物中，X、Y和Z分别是--CH2--；R1和R3分别是氢；R和R2分别是--OR6，其中R6是氢；并且m、n、p、q和r之和是2、3或者4。35.权利要求31的方法，其中，在该化合物中，m、n和r分别是0，q是1并且p是2。36.权利要求31的方法，其中，在该化合物中，p、q和n分别是0，r是1，并且m是2或者3。37.权利要求31的方法，其中，该化合物选自rel 3(R)-(2(R)-羟基-2-苯基乙基)-4(R)-(4-甲氧基苯基)-1-苯基-2-氮杂环丁酮；rel 3(R)-(2(R)-羟基-2-苯基乙基)-4(S)-(4-甲氧基苯基)-1-苯基-2-氮杂环丁酮；3(S)-(1(S)-羟基-3-苯基丙基)-4(S)-(4-甲氧基苯基)-1-苯基-2-氮杂环丁酮；3(S)-(1(R)-羟基-3-苯基丙基)-4(S)-(4-甲氧基苯基)-1-苯基-2-氮杂环丁酮；3(R)-(1(R)-羟基-3-苯基丙基)-4(S)-(4-甲氧基苯基)-1-苯基-2-氮杂环丁酮；rel-3(R)→(S)-羟基-(2-萘基)甲基！-4(3S)-(4-甲氧基苯基)-1-苯基)-1-苯基-2-氮杂环丁酮；rel-3(R)→(R)-羟基-(2-萘基)甲基！-4(S)-(4-甲氧基苯基)-1-苯基-2-氮杂环丁酮；3(R)-(3(R)-羟基-3-苯基丙基)-1，4(S)-二-(4-甲氧基苯基)-2-氮杂环丁酮；3(R)-(3(S)-羟基-3-苯基丙基)-1，4(S)-二-(4-甲氧基苯基)-2-氮杂环丁酮；4(S)-(4-羟基苯基)-3(R)-(3(R)-羟基-3-苯基丙基-1-(4-甲氧基苯基)-2-氮杂环丁酮；4(S)-(4-羟基苯基)-3(R)-(3(S)-羟基-3-苯基丙基-1-(4-甲氧基苯基)-2-氮杂环丁酮；rel 3(R)→3(RS)-羟基-3→4-(甲氧基甲氧基)-苯基！-1，4(S)-二-(4-甲氧基苯基)-2-氮杂环丁酮；1-(4-氟苯基)-3(R)→3(S)-(4-氟苯基)-3-羟基丙基)！-4(S)-(.sup.4-羟基苯基)-2-氮杂环丁酮；1-(4-氟苯基)-3(R)→3(R)-(4-氟苯基)-3-羟基丙基)！-4(S)-(4-羟基苯基)-2-氮杂环丁酮；4(S)→4-(乙酰氧基)苯基！-3(R)-(3(R)-羟基-3-苯基丙基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氮杂环丁酮；4(S)→4-(乙酰氧基)苯基！-3(R)-(3(S)-羟基-3-苯基丙基)-1(4-甲氧基苯基)-2-氮杂环丁酮；1-(.sup.4-氟苯基)-3(R)→3(S)-(4-氟苯基)-3-羟基丙基)！-4(S)→4-(苯基甲氧基)苯基！-2-氮杂环丁酮；3(R)→3(R)-乙酰氧基)-3-苯基丙基！-1，4(S)-二-(4-甲氧基苯基)-2-氮杂环丁酮；3(R)→3(S)-乙酰氧基)-3-苯基丙基！-1，4(S)-二-(4-甲氧基苯基)-2-氮杂环丁酮；3(R)→3(R)-(乙酰氧基)-3-(4-氟苯基)丙基！-4(S)→4-(乙酰氧基)苯基！-1-(4-氟苯基)-2-氮杂环丁酮；3(R)→3(S)-(乙酰氧基)-3-(4-氟苯基)丙基！-4(S)→4-(乙酰氧基)苯基！-1-(4-氟苯基)-2-氮杂环丁酮；3(R)→3(R)-(乙酰氧基)-3-(4-氯苯基)丙基！-4(S)→4-(乙酰氧基)苯基！-1-(4-氯苯基)-2-氮杂环丁酮；3(R)→3(S)-(乙酰氧基)-3-(4-氯苯基)丙基！-4(S)→4-(乙酰氧基)苯基！-1-(4-氯苯基)-2-氮杂环丁酮；和rel 1-(4-氟苯基)-4(S)-(4-羟基苯基)-3(1R)-(1(R)-羟基-3-苯基丙基)-2-氮杂环丁酮。38.权利要求22的方法，其中，该胆固醇吸收抑制剂是雄甾烷和/或雄甾烯衍生物，其中雄甾烷和/或雄甾烯与抗坏血酸偶合，并由一个或多个以下通式表示 其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6可以独立地选自氢、OH、羰基和抗坏血酸基...

【专利技术属性】
技术研发人员：克里斯蒂纳萨克斯巴拉布莱，塔特杰纳卢基克，戴维约翰斯图尔特，基肖尔M沃桑，
申请(专利权)人：福布斯梅迪泰克公司，
类型：发明
国别省市：CA[加拿大]