选择性过氧化物酶体增殖物激活受体调节剂制造技术

本发明专利技术涉及具有结构式Ⅰ的新化合物或其可药用盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，含有它们的组合物及其用途，用于治疗或预防由过氧化物酶体增殖物激活受体（ＰＰＡＲ）介导的疾病，如Ｘ综合征、Ⅱ型糖尿病、高血糖症、高脂血症、肥胖症、凝血病、高血压、动脉硬化和其它与Ｘ综合征和心血管疾病有关的疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及选择性过氧化物酶体增殖物激活受体调节剂(SPPARM)化合物，更具体而言，涉及PPARγ部分激动剂化合物，所述化合物可以用于治疗和/或预防由PPAR调节的疾病。
技术介绍
过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)是可被脂肪酸和脂肪酸代谢物激活的核受体基因家族的成员。PPARs属于核受体亚型，以与9-顺视黄酸受体(RXR)的杂二聚体形式发挥作用。在从非洲爪蟾属到人的各个种属中发现了三种受体亚型，分别称为PPARα、PPARγ和PPARδ。PPARα是肝脏中的主要亚型，促进了对过氧化物酶体增殖物发挥其多效性作用的机理的分析。PPARα可被许多中等链长的和长链的脂肪酸所激活，并且其与脂肪酸的β-氧化刺激有关。在啮齿动物和人中，PPARα还与贝特类和脂肪酸的活性有关。苯氧酸(fibric acid)衍生物例如氯贝丁酯、非诺贝特、苯扎贝特、环丙贝特、苄氯贝特和依托贝特以及吉非贝齐使血浆甘油三酯大量减少和低密度脂蛋白(LDL)胆固醇的中度减少，因此它们特别适合用于治疗高甘油三酯血症。PPARγ是脂肪组织中的主要亚型，与脂肪细胞分化程序的激活有关。PPARγ不参与刺激肝脏中过氧化物酶体的增殖。PPARγ有两种异构体PPARγ1和PPARγ2，它们的不同仅仅在于PPARγ2在氨基末端存在另外28个氨基酸。PPARγ受体的DNA序列在Elbrecht等的BBRC 224；431-437(1996)中有描述。尽管包括贝特类和脂肪酸在内的过氧化物酶体增殖物激活PPAR的转录活性，但只有前列腺素J2衍生物已经被鉴定为PPARγ的天然配体，其还可以与抗糖尿病药噻唑烷二酮类高亲和性结合。在确定PPARα和PPARγ分别是贝特类和格列酮类药物的受体后，它们在脂类和碳水化合物代谢中的生理学功能即被揭示。在糖尿病、心血管疾病、肥胖症和胃肠疾病例如炎性肠疾病以及其它与炎症有关的疾病中均涉及PPARα和PPARγ受体。所述的与炎症有关的疾病包括但不限于阿尔茨海默病、局限性回肠炎、类风湿性关节炎、银屑病和缺血再灌注损伤。不同的是，据报道PPARδ(也称为PPARβ和NUC1)并不是任何已知类药物分子的受体，其在哺乳动物生理学中的作用还不确定。人核受体基因PPARδ(hPPARδ)已经从骨肉瘤细胞cDNA库中克隆出来，并由A.Schmidt等在molecular Endocrinology，61634-1641(1992)中有详细描述。糖尿病是这样一种疾病，在该疾病中哺乳动物调节血糖水平的能力受损，原因是哺乳动物将葡萄糖转化为糖原储存在肌肉和肝脏细胞中的能力降低。在I型糖尿病中，这种葡萄糖储存能力的降低是由于胰岛素产生减少导致的。“II型糖尿病”或“非胰岛素依赖型糖尿病”(NIDDM)是糖尿病的一种形式，其是由在主要胰岛素敏感组织、肌肉、肝脏和脂肪组织中对胰岛素刺激或葡萄糖和脂类代谢调节作用的极度抗性引起的。这种对胰岛素应答的抗性导致胰岛素不能充分激活葡萄糖在肌肉中的摄取、氧化和储存并且不能充分遏制脂肪组织中的脂解作用以及肝脏中的葡萄糖产生和分泌。当这些细胞变得对胰岛素不敏感时，机体尽力通过生成异常高水平的胰岛素来补偿，结果导致高胰岛素血症。高胰岛素血症伴随有高血压和体重增加。由于胰岛素促进胰岛素敏感细胞从血液中摄取葡萄糖、氨基酸和甘油三酯，所以胰岛素不敏感可以导致甘油三酯和LDL(已知是“坏的”胆固醇)水平升高，它们是心血管疾病的危险因素。包括高胰岛素血症以及高血压、体重增加、甘油三酯升高和LDL升高的症状群被称为X综合征。高脂血症是以血清脂类例如胆固醇、甘油三酯和磷酯异常升高为特征的疾病。这些脂类在血浆溶液中不能自由地循环，而是与蛋白质结合，以被称为脂蛋白的大分子复合物形式被转运。高脂血症的一种形式是高胆固醇血症，其特征是存在LDL胆固醇水平升高。高胆固醇血症的最初治疗通常是采用低脂肪和低胆固醇饮食结合适宜的体育锻炼。如果单独通过饮食和锻炼未达到LDL降低的目标，那么就开始药物干预。所希望的是降低升高的LDL胆固醇水平并升高HDL胆固醇水平。一般而言，已经发现HDL水平升高与冠心病(CHD)危险降低有关。参见Gordon等，Am.J.Med.，62，707-714(1977)；Stampfer等，N.England J.Med.，325，373-381(1991)和Kannel等，Ann.Internal Med.，90，85-91(1979)。升高HDL的药物的实例是烟酸，但获得HDL升高所需的量会引起不希望的作用，例如潮红。目前有数种可用于治疗糖尿病的疗法，但是这些疗法仍不能令人满意并存在一些限制。尽管体育锻炼和减少卡路里的饮食摄入可改善糖尿病性病症，但由于久坐的生活方式和过量的食物消耗、尤其是含高脂肪的食物的消耗导致该方法的依从性差。因此当疾病处于恶化中时，用降血糖药例如磺酰脲类(如氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲和醋磺己脲)和双胍类(如苯乙双胍和二甲双胍)治疗通常是必需的。当疾病处于恶化中时，磺酰脲类刺激胰腺的β细胞分泌更多的胰岛素。但是，β细胞的响应最终衰退，因此需要用胰岛素注射进行治疗。另外，磺酰脲治疗和胰岛素注射都有低血糖性昏迷的危及生命的副作用，因此使用这些治疗的患者必须小心地控制剂量。已经充分证明患有糖尿病(I型和II型)的患者的改善的血糖控制伴随有减少的微血管并发症(DCCT和UKPDS)。由于对II型糖尿病患者长期保持充分的血糖控制很困难，因此在II型糖尿病的治疗中正在越来越多地使用胰岛素增敏剂。还有越来越多的证据表明PPARγ激动剂、胰岛素增敏剂在II型糖尿病的治疗中可能还具有改善血糖控制以外的益处。在最近的十年中，出现了一类被称为噻唑烷二酮类(TZD)的化合物(如美国专利US 5,089,514；4,342,771；4,367,234；4,340,605；和5,306,726)，其是有效的抗糖尿病药，已经证明其可增加胰岛素敏感组织例如骨胳肌、肝脏和脂肪组织对胰岛素的敏感性。增加胰岛素的敏感性而不是增加血液中胰岛素的量减少了低血糖性昏迷的可能性。尽管已经证明噻唑烷二酮类通过与PPARγ受体结合而增加胰岛素敏感性，但这种治疗也产生不希望的副作用例如体重增加和水肿，对于曲格列酮，产生肝毒性。PPARγ部分激动剂活性可能变得具有截然不同的优势，因为许多研究表明PPARγ部分激动剂包括选择性PPAR调节剂(SPPARMs)与完全激动剂相比副作用特别是体重增加和水肿有所改善。见Rocchi S等人，molecular Cell，8737-747(2001)；Berger JP等人，mol Endocrinol 17662-676(2003)；Shimaya A等人，Metabolism 49411-417(2000)；Chakrabarti R等人，Diabetes 52(增刊1)p601(摘要)(2003)；Kawai T，等人，Metabolism，481102-1107(1999)；和Wulff E等人，Diabetes 52(增刊1)p 594(摘要)(2003)。也有报道，不是TZDs的化合物用作PPAR调节剂.Adams等人(WO 97/28115，WO 97/28135和美国专利5,895,本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有结构式Ⅰ的化合物或其可药用盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，＊＊＊Ⅰ其中：Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］彼此独立地为甲基或乙基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】EP 2003-12-15 03380288.5;US 2004-3-5 60/550,6361.具有结构式I的化合物或其可药用盐、溶剂化物、水合物或立体异构体， 其中R1和R2彼此独立地为甲基或乙基。2.权利要求1的化合物，其中化合物或其可药用的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体具有结构式II， 其中R1和R2彼此独立地为甲基或乙基。3.权利要求2的化合物，其中化合物为具有结构式III的(2S)-3-(4-{[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸， 或其可药用的盐、溶剂化物或水合物。4.权利要求1的化合物，其中化合物为具有结构式IV的3-(4-{[2-(4-乙氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸， 或其可药用的盐、溶剂化物或水合物。5.权利要求的化合物4，其中化合物为具有结构式V的(S)-3-(4-{[2-(4-乙氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸， 或其可药用的盐、溶剂化物或水合物。6.一种药物组合物，该药物组合物包含可药用载体和权利要求1-5的化合物或其可药用的盐、溶剂化物或水合物。7.一种药物组合物，该药物组合物包含(1)权利要求1-5的化合物或其可药用盐、溶剂化物、水合物或立体异构体；(2)选自以下的第二种治疗剂胰岛素增敏剂、磺酰脲类、双胍类、氯茴苯酸类、噻唑烷二酮类、α-葡糖苷酶抑制剂、胰岛素促分泌剂、胰岛素、抗高血脂药、血浆HDL升高药、HMG-CoA还原酶抑制剂、他汀类、酰基CoA胆固醇酰基转移酶抑制剂、抗肥胖化合物、抗高胆固醇血症药、贝特类、维生素和阿司匹林；和(3)任选的可药用载体。8.一种调节过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)的方法，该方法包括将所述受体与权利要求1-5的化合物或其可药用的盐、溶剂化物或水合物接触的步骤。9.权利要求8的方法，其中PPAR为α-受体。10.权利要求8的方法，其中PPAR为γ-受体。11.权利要求8的方法，其中PPAR为α/γ-受体。12.一种治疗哺乳动物由PPARγ介导的疾病或病症的方法，该方法包括给予有效量的权利要求1-5的化合物的步骤。13.一种治疗哺乳动物由PPARα介导...

【专利技术属性】
技术研发人员：R菲利托克里斯博，MD马丁奥特伽芬格尔，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]