一种六神中药制剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种六神中药制剂及其制备方法，其特征在于采用固体分散技术将牛黄、珍珠、雄黄、蟾酥、麝香、冰片的药粉成为高度分散状态，载体药物，将载体药物与药用辅料混合制备成片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂，从而达到提高药物疗效、降低药物不良反应的目的；本发明专利技术各组制剂控制既是有效成分又是毒性成分的蟾毒内酯２．４－３．１ｍｇ／ｇ生药，控制有效成分胆酸含量不小于１０ｍｇ／ｇ生药；本发明专利技术的目的是为了克服现有技术存在的不足，提供一种使用方便、质量可控、对适应症起效快、达峰早、生物利用度高、疗效明显、制剂稳定的六神中药制剂。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于中药
，具体涉及一种六神中药制剂及其制备方法。
技术介绍
六神丸是由麝香、牛黄、冰片、珍珠、雄黄和蟾酥组成的水丸，具有解毒、消肿、止痛等功能。多用于肺、胃热盛引起的咽喉肿痛、烂喉丹痧、单双乳蛾、喉痹失音、水浆不下、口舌腐烂、腮腺肿瘤、痈疽疮疖、无名肿毒、舌尖红、脉浮数等症；现有的上市品种有六神丸(WS3-B-3374-98)，它是上述原料药物经加工制成的小水丸，崩解慢、吸收不完全、生物利用度低、疗效缓慢；在长期应用六神丸中，临床中出现了过敏反应、中毒反应、中毒性休克、药疹、接触性皮炎等不良反应，给患者带来巨大的痛苦，查阅文献和我们研究六神丸中毒及过敏反是由蟾酥引起的，蟾酥是一种动物蛋白，由多种复杂的有机化合物组成，主要成分为强心配糖体、蟾酥内酯、儿茶酚胺类化合物等，其中蟾酥内酯既是有效成分，又是毒性成分；我们对六神丸及各单味药的检测，可以看出六神丸中砷的来源，除雄黄外，个别单味药也含有微量砷，这与水质、土壤及加工炮制方面的污染有关，雄黄中砷的存在状态绝大部分以硫化砷的不溶状态存在，而有毒的三氧化二砷含量较低；六神丸服用剂量不可控，导致有毒成分药物蟾酥内酯滞留时间长，从而导致大量的不良反应，因此，应针对六神丸中各药味的性质进行制剂改进，达到质量可控、降低不良反应发生率的目的。固体分散技术是利用一定方法和一定载体将难溶性药物在载体中成为高度分散状态的一种技术，其主药特点是利用不同性质的载体使药物在高度分散状态下，增加难溶性药物溶解度和溶出速率，提高药物的生物利用度，控制药物的释放、掩盖药物的刺激性等；聚乙二醇4000和6000是固体分散技术中水溶性载体材料，具有良好的水溶性，也能溶于多种有机溶剂中，熔点低，毒性小，化学性质稳定，可以使药物以分子状态分散，阻止药物的聚集；乙基纤维素属于固体分散技术中难溶性载体材料，溶于有机溶剂，可以与药物形成氢键，载药量大、稳定性好，其释药可控，不受PH值的影响申请号为03131747的专利文献，采用六神丸通过对耳部穴位贴压法用于治疗乙型肝炎。蟾酥有刺激性，患者使用后，会有刺痛的感觉，因此适用的人群受到限制；冰片、麝香中的主要有效成分麝香酮都具有挥发性，长久贮藏会使药效降低。申请号为01100171的专利文献，采用微波萃取、减压浓缩、超音速射流技术制成纳米六神制剂药物，此工艺生产周期长、费用投资大，对于含上述原料的药物制备很不适合。在专利和文献检索中，未发现对麝香、牛黄、冰片、珍珠、雄黄和蟾酥进行固体分散技术的资料。
技术实现思路
基于上述原因，我们经过长期的实验研究，采用固体分散技术将六神各药味在载体中成为高度分散状态，将药物载体与药用辅料混合制备成片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂，从而达到提高药物疗效、降低药物不良反应的目的；本专利技术采用控制温度(温度不超过70℃)的方法，防止硫化砷氧化成有毒的三氧化二砷；本专利技术药用载体采用的是一定比例的难溶性药用载体材料和水溶性载体材料，即乙基纤维素∶聚乙二醇6000＝1∶1-3的混合药用载体、乙基纤维素∶聚乙二醇4000＝1∶1-3的混合药用载体、乙基纤维素∶聚维酮＝1∶1-3的混合药用载体，使用该混合载体载药量适当、主药药粉分布均匀；本专利技术各组制剂控制既是有效成分又是毒性成分的蟾毒内酯2.4-3.1mg/g生药，控制有效成分胆酸含量不小于10mg/g生药。本专利技术的目的是为了克服上述现有技术存在的不足，提供一种使用方便、质量可控、对适应症起效快、达峰早、生物利用度高、疗效明显、制剂稳定的六神中药制剂制剂。本专利技术的另一个目的是提供六神中药制剂的制备方法。本专利技术还在于提供六神制剂新的用途。本专利技术通过以下技术方案实现一、工艺制法(1)原料药重量配比为牛黄3-4.5份、珍珠3-4.5份、雄黄2-3份、麝香3-4.5份、冰片2-3份、蟾酥2-3份；(2)珍珠、雄黄水飞成极细粉，牛黄、冰片、麝香、蟾酥分别研成细粉，配研，混匀，得到主药药粉；(3)固体分散技术处方主药药粉15-22.5重量份，药用载体30-135重量份；取处方主药药粉和药用载体，加入无水乙醇，搅拌使其完全溶解，使浓度为30％-50％，得到溶液在40℃-60℃水浴上挥去乙醇至尽，再将其放在50-70℃电热恒温干燥箱内，干燥后取出粉碎，过80目筛，干燥器内保存，得到固体分散药物。(4)制剂制备片剂取固体分散药物、药用辅料，制粒，压片，得到片剂；胶囊剂取固体分散药物、药用辅料，制粒，装胶囊，得到胶囊剂；颗粒剂取固体分散药物、药用辅料，制粒，制备成颗粒剂；滴丸剂取固体分散药物，滴丸机中制备成滴丸剂； 本专利技术药用载体药用载体为乙基纤维素∶聚乙二醇6000＝1∶1-3的混合药用载体、乙基纤维素∶聚乙二醇4000＝1∶1-3的混合药用载体、乙基纤维素∶聚维酮(PVP)＝1∶1-3的混合药用载体。本专利技术六神中药制剂具有解毒、消肿、止痛的功能，在制备治疗咽喉肿痛、烂喉丹痧、单双乳蛾、喉痹失音、水浆不下、口舌腐烂、腮腺肿瘤、痈疽疮疖、无名肿毒的症候中的应用以及在制备治疗白血病、肿瘤、乙型肝炎方面的应用。本专利技术六神制剂成功解决了口腔粘膜刺激性的问题。二、检测分析1.六神制剂中牛黄(以胆酸计)检测分析高效液相色谱法测定根据《中华人民共和国药典》(2005年版一部)48页牛黄含量测定方法检测六神制剂牛黄(以胆酸计)含量，测定结果见表12.高效液相色谱法测定六神制剂中蟾毒内酯的含量实验仪器SP8810高效液相色谱仪；SP100可调波长紫外检测器；SP4200数据处理机。实验试剂甲醇、无水乙醇均为分析纯，水为重蒸馏水。对照品脂蟾毒配基由中国药品生物制品检定所提供。实验药品六神丸(上海雷允上药业有限公司)；本专利六神制剂(广东天之骄药物开发有限公司实验室提供)色谱条件色谱柱sepher-10，RP-18250mm×4.6mm，美国SP公司原装柱；流动相∶甲醇-水(60∶40)；流速1ml/min；检测波长299nm；进样10ul。线性关系及标准曲线精密称取对照品5mg，置5ml容量瓶中，加醇溶解并稀释至刻度，摇匀。精密量取此对照品液0.2、0.4、0.6、0.8、1.0ml，分别置10ml容瓶中，加甲醇稀释至刻度，进样10ul。以浓度为坐标，峰面积为纵坐标得回归方程为y＝3.23×104x-1.2×104r＝0.9994供试品溶液的制备取六神制剂0.2g，研细，精密称定，置索氏提取器中加无水乙醇120ml，水浴回流4h，用少量无水乙醇分次洗涤容器，洗涤液并入提取液中，挥去乙醇至干，用甲醇分次将残渣溶解，滤过，置50ml容量瓶中以甲醇定容，作为供试品溶液。样品测定取供试品溶液，取10ul进样，以外标峰面积法计算样品中蟾毒内酯的含量，结果见表1表1 六神制剂含量测定 结论通过检测分析实验表明，本专利六神制剂与市售六神丸比较有效成分(牛黄)含量提高，而既是有效成分又是有毒成分的蟾毒内酯在有效剂量内的低剂量范围内，充分说明本专利固体分散技术在六神制剂应用的实际意义。三、混合载体的的研究选用混合载体的机理牛黄、珍珠、雄黄、蟾酥、麝香、冰片的药粉水溶性差，生物利用度低，因此符合固体分散技术的要求；根据上述药粉的性质，我们分别选择难溶性药用载体和水溶性药用载体进行制备，发现前者载药量小，使用的药本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种六神中药制剂，其特征在其组成包括：牛黄、珍珠、雄黄、蟾酥、麝香、冰片的药粉１５－２２．５重量份，药用载体３０－１３５重量份；其特征还在于控制既是有效成分又是毒性成分的蟾毒内酯２．４－３．１ｍｇ／ｇ生药，控制有效成分胆酸含量不小于１０ｍｇ／ｇ生药。

【技术特征摘要】
1.一种六神中药制剂，其特征在其组成包括牛黄、珍珠、雄黄、蟾酥、麝香、冰片的药粉15-22.5重量份，药用载体30-135重量份；其特征还在于控制既是有效成分又是毒性成分的蟾毒内酯2.4-3.1mg/g生药，控制有效成分胆酸含量不小于10mg/g生药。2.根据权利要求1所述的六神中药制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂。3.根据权利要求1所述的中药制剂，其制备方法包括以下步骤(1)原料药重量配比为牛黄3-4.5份、珍珠3-4.5份、雄黄2-3份、麝香3-4.5份、冰片2-3份、蟾酥2-3份；(2)珍珠、雄黄水飞成极细粉，牛黄、冰片、麝香、蟾酥分别研成细粉，配研，混匀，得到主药药粉；(3)取上述主药药粉和药用载体，加入无水乙醇，搅拌使其完全溶解，使浓度为30％-50％，得到溶液在40℃-60℃水浴上挥去乙醇至尽，再将其放在50-70℃电热恒温干燥箱内，干燥后取出粉碎，过...

【专利技术属性】
技术研发人员：张晴龙，
申请(专利权)人：张晴龙，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]