本发明专利技术公开了一种洛索洛芬钠的合成方法，以对甲基苯乙酮为起始原料，经还原、酰化或卤代、氰化、水解、溴化、缩合、脱羧、成盐得到洛索洛芬钠。本发明专利技术方法原料易得，工艺独特、操作简便、稳定，每一步反应的产率高；在合成过程中使用的所有溶剂均能回收套用，大大降低了生产成本。经测试，所获得的产品质量可靠，性能稳定，可进一步用于非甾体消炎药洛索洛芬钠的制剂制备。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药化工领域，尤其涉及一种药物即。
技术介绍
洛索洛芬钠(Loxwprofensodium),结构式(VIII)^~CH—COONa 2H20 VIII化学名为2-丙酸钠二水合物，属于2-芳基丙酸类非甾体抗炎药，其中2-芳基丙酸是极为重要的非甾体抗炎药洛 芬类药物中间体，对其合成非法文献报道较多，具体的合成方法有Y.Tamura等的"Introduction of a-(acyl) methylthiomethyl group into the aromatic ring by Friedel隱Crafts reaction"( 《Tetrahedron Lett.》1980,21， 2547)公开了以2-氯-2-甲硫基丙酸酯作为烷基化试剂，通过亲电取代反应 制得2—芳基丙酸，该路线采用的2-氯-2-甲硫基丙酸酯不易得，生产成本 较高。US3663584描述了以过渡金属催化的格氏试剂与2-卤代丙酸酯的偶 联反应来制备2-芳基丙酸。该路线使用了格氏试剂， 一方面格氏试剂的制 备要求无水、无氧的苛刻反应条件，另一方面格氏试剂本身会发生交叉偶 联，导致副产物增多，且不易分离提纯，收率低，不适合工业化生产。陈芬儿等的"布洛芬的氰烷基化合成法"(《中国医药工业杂志》1991， 22 (5) ， 203-204)公开了2-(对甲苯磺酰基)丙腈在Lewis酸无水AlCl3催化 下，与芳烃在石油醚中加热回流，发生弗一克烷基化亲电取代反应制取2-芳基丙腈，然后碱性水解得到2-芳基丙酸。该方法所用的原料2-(对甲苯磺 酰基)丙腈不容易得到，而且收率低，生产成本高，从而抑制了规模化生产。郁敏等的"2-(3-苯甲酸基苯基)丙睛的合成"(《中国药科大学学报》， 2001， 32 (3) ， 185-1860)公开了以取代苯乙腈为原料，与各种甲基化 试剂(卤代甲烷，硫酸二甲酯)反应，在a-位引入甲基得到a-甲基芳基乙腈， 再水解制得2-芳基丙酸。该方法产物中常混有多甲基化产物，产品的分离、 提纯、精制困难。徐克勋(《精细有机化工原料及中间体手册》，化学工业出版社，1998， 3-161)发表了由取代苯乙酮与氯乙酸乙酯或溴乙酸乙酯发生Darzens反应 来制取2-芳基丙酸。取代苯乙酮与氯乙酸乙酯或溴乙酸乙酯发生Darzens 反应生成a， P-环氧羧酸酯中间体，酯基碱性水解、酸化得到游离羧酸， 加热脱羧和开环，得到2-芳基丙醛，醛再进一步氧化得到2-芳基丙酸。该 方法反应路线长，总收率低，縮合过程用到强碱氨基钠和醇钠，操作条件 要求严格，醛类氧化后成品酸精制困难，生产成本高，不适合商业化生产。日本公开特许62-161740报道了以对甲基苯乙烯为原料，经氯化氢加 成后制成格式试剂，然后与二氧化碳加成、水解得到2-(4-甲基苯基)丙酸。 该路线中起始原料对甲基苯乙烯难以得到，而且在反应过程中容易聚合， 另外格氏试剂要求严格的无水反应条件，从而使工业化生产收到一定的限 制。OhtaT.等(J. Org. Chem. 1987,52,3176)报道了在贵金属钯催化剂存 在下，烯烃羰基化制得醛，生成的醛进一步氧化得到酸。但所用贵金属催 化剂难以合成，价格较贵，催化剂的循环使用又存在一定困难。高温高压 使合成条件要求苛刻，使推广应用受到限制。户业丽等的"碘重排法合成酮基布洛芬"(《中国药物化学杂志》， 1998， 12 (2) ， 302-304)公开了以芳基丙酮、原甲酸三乙酯为原料，碘 促进下进行l,2-芳基重排，重排产物经水解制得2-芳基丙酸，这种方法所 需原料复杂，原甲酸三乙酯价格贵，反应时间长，收率低，产品纯度不高， 不适合工业化生产。CN1294115A公开了以2-氯丙酰氯为起始原料，与甲苯在无水A1C13 催化下，得到2-氯-l-(4-甲基苯基)-l-丙酮，然后用新戊二醇保护羰基，在 氧化锌和氧化亚铜催化下，进行l，2-芳基重排，接着水解、酸化得到2-芳 基丙酸，该工艺路线简便，易于实施，但是原料2-氯丙酰氯价格贵，从而阻碍了该方法的规模化生产。
技术实现思路
本专利技术提供了一种原料易得、操作简便、工艺稳定、收率高、对环境友好的制备2-芳基丙酸钠的方法。一种，包括如下步骤(1)以4-甲基苯乙酮为原料，经还原反应得到化合物I;<formula>formula see original document page 9</formula>(2)化合物I经酰化反应得到化合物II或化合物I经卤代反应得到化合物n';<formula>formula see original document page 9</formula>(3 )化合物n或化合物n'经氰化反应制得化合物III;<formula>formula see original document page 9</formula>在从化合物I到化合物III的合成过程中，为了将羟基转化为氰基， 可以将化合物I的羟基通过磺酰化反应或卤代反应两条途径完成羟基一氰 基的转化。(4)化合物III经水解反应得到化合物IV;<formula>formula see original document page 10</formula>IV(5)化合物IV用溴素或N-溴代丁二酰亚胺(NBS)在光照或者引发 剂存在下进行溴代反应得到2-(4-溴甲基苯基)丙酸即化合物V，或者将化 合物V再经过酯化反应得到化合物V';(6)化合物V或化合物V'与2-乙氧羰基环戊酮经縮合反应得到化合 物VI或化合物VI';<formula>formula see original document page 10</formula>(7)化合物VI或化合物VI'酸性条件下回流，经脱羧反应得到2-丙酸(洛索洛芬酸)即化合物VII;oCOOR，HHBr， HOAc<formula>formula see original document page 11</formula>(8)化合物VII经成盐反应制得目标产物化合物VIII即洛索洛芬钠。<formula>formula see original document page 11</formula>VII各步骤反应式及反应条件如下: 步骤(1)还原反应 反应式<formula>formula see original document page 11</formula>还原反应可以采用金属复氢化合物或硼烷作为还原剂；将还原剂(金属复氢化合物或硼垸)分批加至4-甲基苯乙酮的醇或醚溶液中，在5 35'C反应5小时。加入水，搅拌均匀，再用二氯甲垸萃取数次，有机相用水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，得到l-(4-甲基苯基)-l-乙醇(化合物I)。各物料的摩尔比为4-甲基苯乙酮还原剂溶剂(醇或醚)=1: 0.3-1.5:10-40。还原反应采用的还原剂可以是金属复氢化合物、硼烷，优选硼氢化钠、 硼氢化钾、硼氢化锂、氢化铝锂；用于溶解4-甲基苯乙酮的溶剂，醇类选自本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种洛索洛芬钠的合成方法，包括如下步骤： （１）以４－甲基苯乙酮为原料，经还原反应得到化合物Ⅰ； ＊＊＊ Ⅰ （２）化合物Ⅰ经酰化反应得到化合物Ⅱ或化合物Ⅰ经卤代反应得到化合物Ⅱ′； ＊＊＊ 其中Ｒ为Ｃ↓［１ ］～Ｃ↓［４］的烷基、三氟甲基、Ｃ↓［６］～Ｃ↓［１０］的芳基或取代芳基，取代芳基中的取代基为甲基、硝基或卤素； Ｘ为Ｃｌ、Ｂｒ或Ｉ； （３）化合物Ⅱ或化合物Ⅱ′经氰化反应制得化合物Ⅲ； ＊＊＊ Ｘ＝Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ （４）化合物Ⅲ经水解反应得到化合物Ⅳ； ＊＊＊ （５）化合物Ⅳ用溴素或Ｎ－溴代丁二酰亚胺在光照或者引发剂存在下进行溴代反应得到２－（４－溴甲基苯基）丙酸即化合物Ⅴ，或者将化合物Ⅴ再经过酯化反应得到化合物Ⅴ′； ＊＊＊ 其中Ｒ↓［１］为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］的烷基； （６）化合物Ⅴ或化合物Ⅴ′与２－乙氧羰基环戊酮经缩合反应得到化合物Ⅵ或化合物Ⅵ′； ＊＊＊ （７）化合物Ⅵ或化合物Ⅵ′经脱羧反应得到２－［４－（２－氧代环戊烷－１－基甲基 ）苯基］丙酸即化合物Ⅶ； ＊＊＊ （８）化合物Ⅶ经成盐反应制得化合物Ⅷ即洛索洛芬钠。 ＊＊＊。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：张兴贤，胡克斌，倪建昆，周敦峰，陈文龙，杨平，陈志峰，
申请(专利权)人：浙江普洛医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：33[中国|浙江]
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