甲磺酸齐拉西酮的水溶液型药物制剂制造技术

甲磺酸齐拉西酮的水溶液型药物制剂，由有效量的５－［２－［４－（１，２－苯并异噻唑－３－基）－１－哌嗪基］－乙基］－６－氯－１，３－二氢－吲哚－２－酮甲磺酸盐无水物、至少一种药学可接受的多元醇的水溶液为溶剂，及药学可接受的辅助成分组成，可优先但并非仅限于作为水针型注射药物制剂，且制备方便，并能大幅度降低药物成本，有利于患者的选择使用。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种以5-[2-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-乙基]-6-氯-1，3-二氢-吲哚-2-酮甲磺酸盐(Ziprasidone Mesylate，甲磺酸齐拉西酮)作为有效药物成分的水溶液型的药物制剂，特别和优先但并非仅限于制成为水针型注射药物制剂。
技术介绍
5-[2-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-乙基]-6-氯-1，3-二氢-吲哚-2-酮甲磺酸盐无水物(Ziprasidone Mesylate，甲磺酸齐拉西酮)是一种重要的抗精神病药物，主要用于精神分裂症或分裂情感性精神病的治疗。对精神分裂症或分裂情感性精神障碍者具有很好的抗精神病作用，并有较好的抗焦虑作用。其中的注射剂药物能很好地控制精神病的急性症状，并已在美国、欧洲等正式使用。公告号CN 1092658C和CN 1091769C分别介绍了甲磺酸齐拉西酮三水合物和二水合物的制备及其作为多巴胺D2拮抗药物的用途。由于各种形式的甲磺酸齐拉西酮化合物都是疏水性物质，例如包括其无水化合物及各种三水合物和二水合物晶体的水溶性都很小，因此目前使用的该甲磺酸齐拉西酮注射药物仅为冻干粉针的剂型，如上述两文献所介绍，采用将甲磺酸齐拉西酮三水合物或二水合物与β-环糊精磺丁基醚(SBECD)形成包合复合物形式制成的冻干粉针，使用时以注射用水溶解。但是，该冻干粉针中使用的SBECD比例量非常大。例如，一支含甲磺酸齐拉西酮仅20mg的冻干粉针中需添加的SBECD达294mg，即SBECD在该制剂中的使用量是有效成分甲磺酸齐拉西酮的12倍。另一方面，由于SBECD的价格昂贵，大量使用而导致的药物成本剧增，也是影响患者使用的一个重要因素。
技术实现思路
鉴于上述情况，本专利技术将提供一种将有效药物成分5-[2-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-乙基]-6-氯-1，3-二氢-吲哚-2-酮甲磺酸盐无水物(Ziprasidone Mesylate，甲磺酸齐拉西酮)溶于意外地发现的优良溶剂中而得到的新形式的水溶液型药物制剂，且制备方便，并能大幅度降低药物成本。其不仅可优先作为常规水针型的注射药物制剂，同样也能作为包括如口服液等在内的其它形式的水溶液药物制剂，或是将该甲磺酸齐拉西酮无水物水溶液进一步用于成其它适当形式药物的制备，有利于患者的选择使用。如上述，本专利技术的甲磺酸齐拉西酮的水溶液型药物制剂是以5-[2-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-乙基]-6-氯-1，3-二氢-吲哚-2-酮甲磺酸作为有效药物成分，其中采用由有效量的5-[2-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-乙基]-6-氯-1，3-二氢-吲哚-2-酮甲磺酸盐无水物、至少一种药学可接受的多元醇的水溶液为溶剂，及药学可接受的辅助成分组成的形式。上述所说的甲磺酸齐拉西酮无水物的制备，可以参照前述专利文献的方法。可在本专利技术溶解溶剂中使用的多元醇的选择范围较广，例如常用C3～C6的范围中的1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、丙三醇、、C5～C6的多种糖类化合物，如葡萄糖、蔗糖、乳糖、甘露醇、山梨醇等，以及低级多元醇的聚合物，如聚乙二醇、泊洛沙姆等水溶性的多元醇高聚物和/或共聚物，以及如多元醇型表面活性物质等。试验显示，在这些多元醇化合物中，目前最有开发价值的可优选1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、丙三醇，其中特别是体积含量为50％～80％的丙二醇或丙三醇水溶液，以及C5～C6的糖类化合物(例如注射剂中已最为广泛使用的甘露醇、山梨醇、葡萄糖)。上述具有优良溶解性能的多元醇水溶液中，所说的该多元醇可以单独使用一种，但如能同时使用两种或两种以上的不同多元醇化合物，对于甲磺酸齐拉西酮无水物的溶解还可以起到意想不到的助溶效果。例如，在体积含量为40％～80％的1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、或丙三醇水溶液中，同时还加入适当比例的C5～C6中的一种糖类化合物成分所组成的混合多元醇水溶液(例如溶剂中重量/体积浓度为1％～10％的糖类化合物成分)。相关的试验结果还显示，在采用这种方式时，在40％～80％，优选为60％～70％的1，2-丙二醇(或1，3-丙二醇)、丙三醇水溶液中，含有重量/体积含量为1％～10％，优选为2％～5％的C5～C6的糖类化合物(可优选葡萄糖)，是可以取得令人满意和理想的效果的。进一步的研究还发现，在本专利技术上述甲磺酸齐拉西酮的水溶液型药物制剂中，即使有微量的金属离子存在，都会显著影响产品的色泽和/或质量的稳定。因此在本专利技术上述的药物中如果能进一步适量使用一些药学可接受的包括金属离子掩蔽剂在内的辅助成分，将这些残存的微量金属离子掩蔽后，即使经强光照射、高温试验、加速稳定性试验和长期稳定性等试验考察，都显示出其在保证产品色泽和提高质量稳定性方面可以产生显著的效果，并且其工艺的重现性良好，产品的质量稳定可控。其中所说的金属离子掩蔽剂可以为如乙二胺四乙酸、枸橼酸、或其相应的盐类化合物等药学中可接受的常用金属离子掩蔽剂成分。这些金属离子掩蔽剂的使用量，一般可控制其在药物溶液中的重量/体积含量为0.001～0.5％。本专利技术上述注射药物的制备较为简单，将选择的单一的或混合均匀的混合多元醇水溶液与需要量的甲磺酸齐拉西酮无水物常温或加热下搅拌溶解，必要时再加入所说的金属离子掩蔽剂成分并使成均相溶液，滤除固型物并经活性碳或微孔过滤等常规去除热原后，将药液中有效药物成分的含量调节至所需浓度，灌封、灭菌即可。以下通过实施例的具体实施方式再对本专利技术的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本专利技术上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本专利技术的范围内。具体实施例方式有效药物成分甲磺酸齐拉西酮无水物的制备，可以参照前述专利文献方法，或采用下述参考例方法得到。参考例 甲磺酸齐拉西酮无水物的制备将1公斤5-[2-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-乙基]-6-氯-1，3-二氢-吲哚-2-酮(Ziprasidone)加入60L四氢呋喃中，搅拌升温至回流，待固体全部溶解后，加入等当量的无水甲磺酸，继续回流1小时，冷却，析出结晶。抽滤，将滤饼于70-80℃真空干燥，得到约1公斤产物。经HPLC分析测定，产品纯度≥99％，卡氏法测定水分≤0.5％。供下述各例使用，并均简称为甲磺酸齐拉西酮而不再逐一标明甲磺酸齐拉西酮无水物。实施例1取不同浓度丙三醇、1，2-丙二醇的水溶液各10ml为溶剂，取5份，分别加入甲磺酸齐拉西酮至不溶，测试在不同溶剂中的溶解性能。实验结果见表1。表1 不同浓度溶剂对甲磺酸齐拉西酮的溶解性实验结果 分别取60％和70％的1，2-丙二醇水溶液各10ml，并分别都按0.1g、0.25g、0.5g、0.75和1.0g的量加入葡萄糖混合均匀后，再分别加入甲磺酸齐拉西酮至不溶止，进行混合多元醇溶液的溶解性能试验。实验结果见表2。表2 葡萄糖对甲磺酸齐拉西酮的增溶实验结果 表1和表2的结果显示，在70％的1，2-丙二醇水溶液中加入5％的葡萄糖后，甲磺酸齐拉西酮的溶解度由加入前的17.5mg/ml提高至27.5mg/ml；在60％的1本文档来自技高网...

【技术保护点】
甲磺酸齐拉西酮的水溶液型药物制剂，以５－［２－［４－（１，２－苯并异噻唑－３－基）－１－哌嗪基］－乙基］－６－氯－１，３－二氢－吲哚－２－酮甲磺酸盐为有效药物成分，其特征是由有效量的５－［２－［４－（１，２－苯并异噻唑－３－基）－１－哌嗪基］－乙基］－６－氯－１，３－二氢－吲哚－２－酮甲磺酸盐无水物、至少一种药学可接受的多元醇的水溶液为溶剂，及药学可接受的辅助成分组成。

【技术特征摘要】
1.甲磺酸齐拉西酮的水溶液型药物制剂，以5-[2-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-乙基]-6-氯-1，3-二氢-吲哚-2-酮甲磺酸盐为有效药物成分，其特征是由有效量的5-[2-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-乙基]-6-氯-1，3-二氢-吲哚-2-酮甲磺酸盐无水物、至少一种药学可接受的多元醇的水溶液为溶剂，及药学可接受的辅助成分组成。2.如权利要求1所述的甲磺酸齐拉西酮的水溶液型药物制剂，其特征是所说的多元醇为C3～C6的多元醇。3.如权利要求2所述的甲磺酸齐拉西酮的水溶液型药物制剂，其特征是所说的多元醇为体积含量为40％～80％的丙二醇或丙三醇水溶液。4.如权利要求1所述的甲磺酸齐拉西酮的水溶液型药物制剂，其特征是所说的溶剂为两种或两种以上的混合多元醇的水溶液。5.如权利要求4所述的甲磺酸齐拉西酮的水溶液型药物制剂，其特征是所说的溶剂为体积含量为40％～80％的丙二醇或...

【专利技术属性】
技术研发人员：何亮，王庆，贾春荣，
申请(专利权)人：重庆圣华曦药业有限公司，
类型：发明
国别省市：85[中国|重庆]