大黄酸或大黄酸类化合物的复合物、其制备方法及其在制备治疗糖尿病肾病药物中的应用技术

大黄酸或大黄酸类化合物的复合物，通式（Ⅰ）中的左侧部分为以下两者之一：（１）大黄酸或大黄酸类化合物单体成分，其中的Ｒ２～Ｒ３、Ｒ６～Ｒ７有１～２个取代基为－ＣＯＯＨ，Ｒ１～Ｒ８其余位置为任意的以下取代基：－Ｈ，－Ｏ－ｇｌｕｃｏｓｅ，－ＯＨ，－ＯＣＨ↓［３］，－ＣＨ↓［３］，其特征是Ｒ１～Ｒ８至少有２个为－Ｈ；（２）含大黄酸的、从植物中提取的有效部位；通式（Ⅰ）中的Ｍ表示含氮有机碱或碱性氨基酸，所述的大黄酸或大黄酸类化合物通过－ＣＯＯＨ的羟基和含氮有机碱或碱性氨基酸的活泼氮部位以分子间作用力结合形成复合物。本发明专利技术公开了上述复合物的制备方法，及该复合物在制备预防和治疗糖尿病肾病的药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种药用复合物，具体涉及一种大黄酸或大黄酸类化合物与不同碱基形成的复合物、这种复合物的制备方法，以及这种复合物在制备预防及治疗糖尿病肾病的药物中的应用。
技术介绍
现有技术中大黄酸或大黄酸类化合物在制备各种药物中已有应用，例如中国专利申请200410049948公开的大黄酸盐。下述两个通式分别表示大黄酸和大黄酸的盐 通式中M表示碱金属、碱土金属或有机碱残基。大黄酸类化合物的定义为从大黄(Rheum palmatum L.、Rheumtanguticum Maxim.ex Balf.或Rheum officinale Baill.)、虎杖(Polygonumcuspidatum Sieb.et Zucc.)、蕃泻叶(Folium sennae)、何首乌(Polygonummultiflorum Thunb.)、决明子(Semen cassiae)等含有大黄酸或大黄酸类化合物的植物中提取、精制或经适当的化学修饰制得。其特征成分是含大黄酸(Rhein)或大黄酸类化合物的有效部位；其特征是如通式(I)的化合物，根据中国药学文摘(检索词“大黄酸”)、CNKI数据库(检索词“大黄酸”)、中国专利(检索词“大黄酸”)、CA(检索“登录号478-43-3”)、美国专利(检索词“Rhein”)和欧洲专利(检索词“Rhein”)的检索数据分析，目前大黄酸类化合物的盐有大黄酸钠盐、钾盐(US6197818，CN97107137)、二乙酰大黄酸[13739-02-1](CN97192531，CN93101181，CA96193416)及二乙酰大黄酸钾盐(EP243968)。糖尿病是一个全身代谢性疾病，尽管其发病机制涉及很多方面，胰岛素抵抗(IR)和胰岛β细胞功能缺陷被认为是其中两个主要环节。肥胖、高血压、高脂血症、高尿酸血症和高凝状态构成IR的临床症候群。IR往往在糖耐量减低出现以前就已存在，它不仅是导致糖尿病的直接原因，而且还是糖尿病心血管并发症形成的基础。糖尿病肾病(DN)是糖尿病的一个常见并发症。大黄酸有降糖、调脂、改善胰岛素抵抗和减少尿蛋白的排泄等多方面的作用，因而可以在糖尿病肾病各期发挥着多靶点、多层次的作用，以达到防治糖尿病肾病的目的。由于大黄酸类化合物不溶于水，且不能完全被胃肠道所吸收，导致生物利用度低，这些都使大黄酸的应用受到了一些限制。将大黄酸类化合物与金属离子形成盐，增加了大黄酸类化合物的水溶性，提高了口服途径的生物利用度；因为大黄酸类化合物的大黄酸钠盐、钾盐(US6197818，CN97107137)、二乙酰大黄酸[13739-02-1](CN97192531，CN93101181，CA96193416)及二乙酰大黄酸钾盐(EP243968)为强碱弱酸盐，水溶液呈碱性，做成水针pH值较高，人体生理上难以接受；如降低pH值，则制剂稳定性不好。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一类新的大黄酸类化合物与不同碱基形成的复合物，不仅使其水溶性增加，而且可以克服大黄酸类化合物的强碱盐水溶液呈碱性，做成水针pH值较高，人体生理上难以接受；如降低pH值，则制剂稳定性不好的缺点。本专利技术的另一目的是提供一种制备上述大黄酸类化合物与不同碱基形成药物复合物的方法。大黄酸类化合物的复合物水溶性好，可与药学上可接受的载体形成药物组合物。本专利技术的第三个目的是提供上述复合物在制备预防及治疗糖尿病肾病药物中的应用，采用这种复合物制备口服制剂片剂与胶囊，其体外溶出度增加，提示生物利用度提高，更值得一提的是可做成稳定的以水为载体的制剂。为完成上述三个专利技术任务，本申请的技术方案分别如下一种大黄酸或大黄酸类化合物的复合物，其特征在于，该复合物的结构如通式(I) 通式(I)中的左侧部分为以下两者之一(1)大黄酸或大黄酸类化合物单体成分，其中的R2～R3、R6～R7有1～2个取代基为-COOH，R1～R8其余位置为任意的以下取代基-H，-O-glucose，-OH，-OCH3，-CH3，其特征是R1～R8至少有2个为-H；(2)含大黄酸的、从植物中提取的有效部位(简称含大黄酸的有效部位)；通式(I)中的M表示含氮有机碱或碱性氨基酸，所述的大黄酸或大黄酸类化合物与含氮有机碱或碱性氨基酸以分子间作用力结合形成复合物。例如，所述的大黄酸或大黄酸类化合物通过-COOH的羟基和含氮有机碱或碱性氨基酸的活泼氮部位以分子间作用力结合形成复合物。以上所述的“含大黄酸的有效部位”是指从某种植物中提取、分离、精制而得的具有同一母核的具有生物活性的一组化合物。本专利技术中该母核为蒽醌。换言之，其左侧部分为含大黄酸的有效部位，或大黄酸类化合物的单体成分；其中的R2～R3、R6～R7有1～2个取代基为-COOH，R1～R8其余位置为任意的以下取代基-H，-O-glucose，-OH，-OCH3，-CH3，其特征是R1～R8至少有2个为-H。所述的R1～R8上的取代基在所述范围内选取、换用时，该复合物的这种结构改变对本申请所涉及的药物学性质不产生实质性影响。上述方案中的“含氮有机碱或碱性氨基酸与大黄酸或大黄酸类化合物的复合物”与一般意义的“大黄酸或大黄酸类化合物的盐”完全不同，强碱或弱碱与大黄酸或大黄酸类化合物反应，生成以离子键结合的盐和水；而含氮有机碱或碱性氨基酸与大黄酸或大黄酸类化合物的复合物中，含氮有机碱或碱性氨基酸与大黄酸或大黄酸类化合物的反应中不生成水，是两个分子之间以分子间作用力结合成复合物，反应中没有生成水和形成离子键的机理。该结构可以由大黄酸与精氨酸反应前后的反应物、生成物的分子量，以及大黄酸精氨酸复合物的元素分析、C谱、H谱等结果得到确认。例如大黄酸精氨酸复合物的元素分析，数据见表2表2大黄酸精氨酸元素分析测定结果 从表2看出，合成大黄酸精氨酸中C、H、N、S的元素分析测定值与理论值偏差均小于0.5％，说明合成品符合所要求的分子式C15H8O6C6H14N4O2，并且说明该反应过程中没有脱水。同时根据图2的大黄酸精氨酸复合物热重分析图谱；从热重分析可知，大黄酸精氨酸复合物中不含结晶水。大黄酸精氨酸复合物13C-NMR测定数据及碳原子归属见表3表3大黄酸精氨酸复合物13C-NMR测定数据及碳原子归属 注括号内数据为大黄酸[Carbon-13NMR，Sadtler Division，199437703C]或精氨酸[核磁共振波谱分析。分析化学手册(第二版，化学工业出版社，1999年)，第七分册909～910]的文献数据。经复合物的13C-NMR谱测定数据中大黄酸部分的数据与大黄酸文献报道的数据比较可以看出，2位碳[δ147.37(138.18)]及2位上的羧基碳[δ172.02(165.06)]的化学位移分别向低场移动约9个单位和7个单位，而精氨酸部分由于其结构中含有中等强度的碱性基团胍基，因此，可以推断为大黄酸的2位羧基与精氨酸的胍基成盐，见结构式。 以上事实证明了本专利技术的大黄酸复合物的新结构。本专利技术的进一步改进，可以有以下优化方案1、通式(I)中左侧部分为含大黄酸有效部位，其中含量在50-99％范围。2、通式(I)中左侧部分为大黄酸或大黄酸类化合物的单体化合物，其中的R2～R3、R6～R7有1～2个取代基为-COOH本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种大黄酸或大黄酸类化合物的复合物，其特征在于，该复合物的结构如通式（Ⅰ）：＊＊＊（Ⅰ）通式（Ⅰ）中的左侧部分为以下两者之一：（１）大黄酸或大黄酸类化合物单体成分，其中的Ｒ２～Ｒ３、Ｒ６～Ｒ７有１～２个取代基为－ ＣＯＯＨ，Ｒ１～Ｒ８其余位置为任意的以下取代基：－Ｈ，－Ｏ－ｇｌｕｃｏｓｅ，－ＯＨ，－ＯＣＨ３，－ＣＨ３，其特征是Ｒ１～Ｒ８至少有２个为－Ｈ；（２）含大黄酸的、从植物中提取的有效部位；通式（Ⅰ）中的Ｍ表示含氮有机碱或碱性氨基 酸，所述的大黄酸或大黄酸类化合物与含氮有机碱或碱性氨基酸以分子间作用力结合形成复合物。

【技术特征摘要】
CN 2005-7-11 20051004096351.一种大黄酸或大黄酸类化合物的复合物，其特征在于，该复合物的结构如通式(I) 通式(I)中的左侧部分为以下两者之一(1)大黄酸或大黄酸类化合物单体成分，其中的R2～R3、R6～R7有1～2个取代基为-COOH，R1～R8其余位置为任意的以下取代基-H，-O-glucose，-OH，-OCH3，-CH3，其特征是R1～R8至少有2个为-H；(2)含大黄酸的、从植物中提取的有效部位；通式(I)中的M表示含氮有机碱或碱性氨基酸，所述的大黄酸或大黄酸类化合物与含氮有机碱或碱性氨基酸以分子间作用力结合形成复合物。2.按照权利要求1所述的大黄酸或大黄酸类化合物的复合物，其特征在于，所述的通式(I)中左侧部分为含大黄酸的有效部位，其中大黄酸的含量在50～99％范围。3.按照权利要求1所述的大黄酸或大黄酸类化合物的复合物，其特征在于，所述的通式(I)中左侧部分中R1～R8选自下表中所列的取代基4.按照权利要求1所述的大黄酸或大黄酸类化合物的复合物，其特征在于，所述的通式(I)中左侧部分为大黄酸。5.按照权利要求2所述的大黄酸或大黄酸类化合物的复合物，所述的含大黄酸有效部位是来自大黄Rheum palmatum L.、Rheum tanguticum Maxim.ex Balf.或Rheum officinale Baill.及同属植物、虎杖Polygonum cuspidatumSieb.et Zucc.及同属植物、蕃泻叶Folium sennae及同属植物、何首乌Polygonum multiflorum Thunb.及同属植物、决明子Semen cassiae及同属植物中提取而得。6.按照权利要求1或2或3或4或5所述的大黄酸或大黄酸类化合物的复合物，其特征在于，所述的通式(I)中M部分的碱性氨基酸为，精氨酸、赖氨酸或肉毒碱。7.按照权利要求1或2或3或4或5所述的大黄酸或大黄酸类化合物的复合物，其特征在于，所述的通式(I)中M部分的...

【专利技术属性】
技术研发人员：丛晓东，
申请(专利权)人：江苏联创医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：84[中国|南京]