新型手性氨基酸衍生物及其合成方法与应用技术

本发明专利技术涉及一种手性氨基酸衍生物，结构式如右式，以Ｌ－氨基酸为初始原料，经酯化、羧基还原、氨基甲基化、溴甲烷成盐四步反应合成Ｒ构型手性氨基酸衍生物，该衍生物是一种新型手性包结拆分剂，可用于非甾体抗炎药物酮洛芬的包结拆分。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种手性氨基酸衍生物，系由L-或D-氨基酸为初始原料，经酯化、羧基还原、氨基甲基化、溴甲烷成盐四步反应合成手性氨基酸衍生物，该衍生物是一种新型手性包结拆分剂，可用于非甾体抗炎药物酮洛芬等的包结拆分。
技术介绍
酮洛芬是一种α-芳基丙酸类非甾体抗炎药物，其化学名为3-苯甲酰-α-甲基苯乙酸。现在市场上销售的是其外消旋体(其中S-(+)酮洛芬和R-(-)酮洛芬各占50％)。临床上主要用于治疗慢性类风湿性关节炎，外伤和术后疼痛等。外消旋酮洛芬对胃肠道、肝、肾具有潜在毒性，并使白细胞减少。药物构效关系表明，S-(+)酮洛芬具有明显较高的临床效果，且没有毒副作用。因此引起人们广泛重视，进行S-(+)酮洛芬的合成研究。目前S-(+)酮洛芬的制备主要采用不对称合成和手性拆分方法，David P.G Hamom等人利用Shapless环氧化和氢解不对称合成了S-(+)酮洛芬。但不对称合成法由于反应步数多，产率底，成本较高，难以实现工业化生产。手性拆分法主要有非对映体结晶拆分法和酶动力学拆分法，如Rendic研究小组采用非对映体结晶拆分法，用R-(-)-α-苯乙胺成功拆分外消旋酮洛芬。也有专利文献报道用脂肪酶对外消旋酮洛芬酯进行酶动力学拆分法。但由于这种手性拆分剂和酶制剂非常昂贵，生产成本太高，还有待于进一步降低成本。与本专利技术相关的拆分方法是一种新型的包结拆分法，该方法主要是利用手性主体分子与欲包结客体分子间存在的非共价键相互作用(包括氢键、π-π相互作用、范德华力等)，使手性主体分子选择地与客体分子地对映异构体之一发生作用，形成包结络合物，将该包结络合物用物理方法(结晶、过柱、蒸馏、置换等)分开就得到所需要的手性客体化合物。该方法的理论依据是翁盐如铵盐或磷盐与酸通过翁盐主体的负离子和酸客体的-OH之间的氢键形成包结络合物。在这些包结络合物中，主体和客体产生的分子识别可以完成对映异构体客体的分离。当使用一种手性铵盐主体时，S-客体化合物可以得到拆分。比如外消旋酮洛芬很容易被N-苄基辛可尼定的氯化物拆分。因为(-)-2与S-(+)-1形成1∶1包结络合物，因此对S-(+)-1具有选择性。 上述方法虽然具有较好的拆分效果，但N-苄基辛可尼定是生物碱辛可尼定的衍生物价格昂贵，不适宜大规模拆分。用X射线对晶体的配合物进行分析显示，主要的是由于2的Cl和1的OH形成分子间氢键，同时也发现2的OH和Cl形成分子外氢键，对这种化合物起着重要的作用。这个发现说明了具有Me3N+Br-和OH原子团的手性化合物是拆分1的很好的主体。
技术实现思路
本专利技术目的是提供一种手性氨基酸衍生物。本专利技术另一目的是提供一种手性氨基酸衍生物的合成方法。本专利技术再一个目的是还提供一种手性氨基酸衍生物的应用方法，可以用本专利技术的上述手性氨基酸衍生物作为拆分剂，手性拆分非甾体抗炎药物酮洛芬。本专利技术的手性氨基酸衍生物结构式如下 其中R为甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、卞基。它们的结构式可进一步描述如下 R构型手性氨基酸衍生物(包括R构型与S构型的手性氨基酸衍生物)的制备上述R构型与S构型手性氨基酸衍生物分别可以由相应的L-或D-氨基酸将他们的NH2和COOH分别转化成Me3N+Br-和CH2OH制备而成。制备的反应步骤如下反应式所示； 其中本专利技术采用的一组试剂可以是ICH2CH3OH/HCl；IIKBH4/CaCl2；IIIHCHO/HCO2H；IVMeBr。采用这组试剂的本专利技术具体的工艺方法如下所示；是在有机溶剂中通入干燥的氯化氢，加入各种氨基酸搅拌下加热回流得各种分子式为RCH(NH2)COOR1的氨基酸酯，氨基酸和有机溶剂的摩尔比范围为1∶5-15，回流温度50-80℃，各种氨基酸酯用CaCl2和KBH4作催化剂还原氨基酸酯为各种分子式为RCH(NH2)COH的氨基酸醇，氨基酸酯、CaCl2和KBH4的摩尔比为1∶1-3∶2-6。将各种氨基酸醇溶于甲醛，加入过量甲酸做催化剂，加热反应得各种N，N-二甲基氨基醇，反应温度80-100℃，各种N，N-二甲基氨基醇溶于乙醇，加入MeBr，反应得季胺盐。其中R也为甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、卞基。本专利技术所述的手性氨基酸衍生物铵盐主体的制备，采用的是廉价氨基酸，将氨基酸的NH2和COOH分别转化成Me3N+Br-和CH2OH。采用四步简单的反应步骤制备，方法简单有效。另，手性氨基酸衍生物铵盐主体是一种新型的包结拆分剂，外消旋酮洛芬通过与主体特别是R构型手性氨基酸衍生物铵盐形成包结络合物，可以有效拆分非甾体抗炎药物酮洛芬。非甾体抗炎药物酮洛芬的手性拆分也即一种手性氨基酸衍生物的应用方法如下； (1)外消旋酮洛芬与手性氨基酸衍生物在一种脂肪酯和烷基醇的混合溶剂中形成包结络合物。(2)利用S-(+)-酮洛芬和R-(-)-酮洛芬与R构型手性氨基酸衍生物形成的包结络合物溶解度的差别，分离S-(+)-酮洛芬与手性氨基酸衍生物形成的包结络合物。(3)利用脂肪酯和烷基醇的混合溶剂一次重结晶对(2)所述的包结络合物进行纯化。(4)将(3)所述的纯化后的包结络合物进行酸化、萃取、蒸发得高纯度的S-(+)-酮洛芬。本专利技术中所述脂肪酯的分子式为RC(O)OR1，其中R和R1是相同或不相同的C1至C12的直链或支链烃基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、正戊基、新戊基、己基、壬基、十二烷基等。R和R1是相同或不相同的C1至C6的直链或支链烃基较好，R和R1最好是C1至C6的直链或支链烃基醋酸酯，本专利技术优先采用醋酸乙酯。本专利技术中所述烷醇是指C1至C12的直链或支链烷醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、正己醇、2-乙基己醇等。采用C1至C6的直链或支链烷醇较好，本专利技术优先采用甲醇。将市售外消旋酮洛芬溶于一种脂肪酯和烷醇混合溶剂，加热至30～70℃，最好是50～60℃，加入R构型手性氨基酸衍生物。酮洛芬与手性氨基酸衍生物的摩尔比最好是1∶1。然而增加手性氨基酸衍生物的量可以使反应更加完全。在某些情况下，我们发现在20～30℃强烈搅拌外消旋酮洛芬和手性氨基酸衍生物溶液时，需要补加甲醇等烷醇以使反应进行完全。本专利技术为了获得高纯度包结化合物，也可以不需要分两次添加溶剂。溶剂比例是获得高纯度包结化合物的决定性影响因素。溶剂脂肪酯和烷醇的体积比为2至20倍，最好是7至12倍。溶质与溶剂比为1∶0.2至1∶100，一般取1∶0.6至1∶15(W/V)较好。反应通常进行15至60分钟，自然冷却反应溶液，析出包结化合物。用醋酸乙酯和甲醇混合溶剂等脂肪酯和烷基醇的混合溶剂单次重结晶可获得高纯度包结化合物。纯度高达95％以上，所以一般没有必要进行再次重结晶。包结化合物用稀酸溶液分解，乙醚等有机溶剂萃取，干燥、蒸发、石油醚等有机溶剂清洗、过滤、粉碎、真空干燥得S-(+)酮洛芬。具体实施例方式实施例1-1；由L-苯丙氨酸合成L-苯丙氨酸乙酯1000mL三颈烧配有磁力搅拌、回流冷凝管、分水器，取320mL无水乙醇加入烧瓶中，在冰水浴下通入干燥的氯化氢，加入40mmol L-苯丙氨酸，搅拌下加热回流，回流温度60～70℃，TLC监测，反应至酸点消失，蒸出醇，方法(1)用Na2CO3溶液中和至pH＝8，每次用50mL乙酸乙酯萃取5次，无水Na2SO4本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种新型手性氨基酸衍生物，其结构如下：＊＊＊其中Ｒ为甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、卞基。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：陈帆，
申请(专利权)人：温州师范学院，
类型：发明
国别省市：33[]