可乐定周效透皮控释贴剂制造技术

一种膜控型可乐定周效透皮控释贴剂，采用新型特制环己烷为溶剂的溶剂型丙烯酸酯－乙酸乙烯酯共聚物压敏胶，具有优良的皮肤兼容性，适用的初粘性及内聚力，贴敷耐受７日不脱落。可乐定碱原药加工成特定超微粒度分布且不受溶剂影响，保持７日内稳定饱和浓度及透皮释药率不变。用特殊方法与工艺研制的特定配方的改性乙烯－乙酸乙烯酯共聚物（ＥＶＡ）无孔密膜作为控释膜，易于调节释放量，从而使贴片面积明显减小。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术可乐定周效透皮控释贴剂涉及药用透皮治疗系统(Transdermal Therapeutic System TTS)，亦称贴片。用于可乐定透皮给药治疗高血压、儿童抽动症、多动症、戒烟、戒毒、偏头痛、镇痛及绝经综合症等。
技术介绍
可乐定为中枢性a2受体激动剂，通过抑制血管运动中枢，使外周交感神经的活性减弱而引起降压。口服可乐定片剂于60年代中期上市，由于其疗效确切且长期使用有效保护靶器官及对代谢有益而无副作用，长期使用安全可靠，故70与80年代在全世界临床使用相当广泛，已列入各国药典和基本药物目录。90年代以来，可乐定口服片剂因其症状性副作用相对于某些新型抗高血压药物较为明显(如口干、嗜睡等)而较少采用。但可乐定对原发性和继发性高血压均有效，且可用于严重并发症(如肾衰)及合并有某些疾病(如哮喘、心衰、糖尿病)而不能使用其他抗高血压药物的情况。80年代中期，疗效长达7日的透皮可乐定控释贴片由世界透皮治疗系统(TTS)权威单位美国ALZA公司与德国BoehringerIngelheim公司采用高新技术联合研制成功(US Pat.4,559,222)并由Boehringer Ingelheim以Catapres TTS商品名上市后，由于其症状性副作用较口服片剂明显减小，消除了口服药错误发生率高，从而显著地提高了治疗依从性，极大地减少任何口服抗高血压制剂必然出现的血压变异性或波动性，使血压长期稳定控制较易成为现实。US Pat.4,559,222存在缺点采用聚异丁烯压敏胶与皮肤不兼容，面积仍较大，易引起过敏及炎症；胶黏性差，需另加粘性护盖(adhesive overlay)压住等。USPat.5175052公布日本研制的可乐定贴片、虽减少了皮肤过敏感性但其疗效只达到3日。
技术实现思路
本专利技术的目的在於提供新的可乐定的透皮给药系统具有优良的粘性及皮肤兼容性能稳定释放长达7日，且面积更小，可乐定透皮释药量每日100-30μg的贴剂。本身不含有毒交联剂、溶剂及助渗剂，对皮肤刺激性及过敏性大为减少。本专利技术采用下列措施1.将原药可乐定碱用超声气流磨加工成特定超微粒度分布状态。而其粒度分布不得在其后加工中受到破坏。2.采用特制的丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物压敏胶代替CatapresTTS用的聚异丁烯压敏胶。不仅其粘性好，且具适用的内力，贴敷7日不脱落。不需采用粘性护盖。且其皮肤过敏性与局部皮肤反应发生率要比聚异丁烯压敏胶低10个百分奌。3.在丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物压敏胶中采用环己烷代替传统乙酸乙酯作为溶剂。这样避免了因乙酸乙酯对可乐定的溶解度过大而破坏了可乐定用气流磨加工成特定超微粒度分布状态。而在存储过程中析出大块结晶，从而降低释放量而影响疗效，就不可能稳定释放长达7日。4.用特殊方法与工艺研制的特定配方的改性乙烯-乙烯乙酸酯共聚物(EVA)无孔密膜易於调节释放量而不是采用CatapresTTS所用的不能方便调节释放量的聚丙烯拉伸微孔膜。因而适当提高单位面积释放量，就使减少原来贴片的总面积成为可能。本专利技术的特点1.恒定的零级释药可乐定药库的分布介质是可乐定碱微粒(2-20μm)与压敏胶组成的饱和固溶液体系。当可乐定透皮进入人体内使饱和浓度降低时，大量分散可乐定微粒迅速溶解以维持溶液稳定的饱和状态，使药物透过控释膜的动力学梯度不变，为贴片零级释放性能提供了保证。加上控释膜的控释，使贴片能稳定释药7-8日，误差不超过30％。2.接触皮肤粘胶层中爆发剂量的可乐定使贴片在敷贴后较快地饱和角质层，达到血液中治疗浓度。附图说明为此，本专利技术提供一种可乐定周效透皮吸收控释贴剂。在结构上由五层薄膜复合而成。顶层(11)亦名背衬层，为对可乐定不透的保护层(镀铝聚酯膜，厚度70μm)。顶层以下为药库层(13)，可乐定碱微粒均匀分布于粘性聚合物即压敏胶中形成厚度为50±2.5μm的可乐定药库层。药库层下为改性乙烯-乙烯乙酸酯(EVA)共聚物控释膜层(15)。控释膜下为提供可乐定爆发剂量的接触皮肤压敏胶层(16)厚度为50±2.5μm，可乐定碱均匀溶解其中。最低层为可剝离保护层(17)亦名防粘层为一面硅化的聚酯膜，厚约30-50μm。具体实施例方式1.丙烯酸酯-乙烯乙酸酯共聚物压敏胶的制备单体组份丙烯酸2-乙己酯(2-Ethylhexyl Acrylate)(2-EHA)75％丙烯酸(Acrylic Acid)(AA)5％乙酸乙烯酯(Vinyl Acetate)(Vac) 20％溶剂组份环己烷(Cyclohexane) 100％引发剂BPO或AIBN按单体的 0.4％. 按上述单体与溶剂组份用传统溶液型丙烯酸酯压敏胶聚合工艺聚合成非交朕型压敏胶溶液(标称固含量按35％计即可)聚合工艺将100质量份(wt.％)上述三种混合单体组份和80份上述溶剂加入装有回流冷凝管、搅拌器、温度计、氮气通入管和滴液漏斗的多口烧瓶中，搅拌下加热并通入氮气，待混合物的温度升至混合溶剂开始沸腾时(75-82℃)，滴加15份BPO引发剂溶液于反应液中，并小心维持反应混合物温度在沸点左右。加完后停止通氮。维持在该温度下继续搅拌反应2小时，然后再分数次加入20份BPO溶液，继续搅拌反应4小时，停止加热并加入35份混合溶剂，搅拌下冷却至40C左右出料。所得250份胶液，固含量39％左右。2.药库胶液及接触胶粘层胶液的制备(1)原料药转化及可乐定碱微粒化将可乐定盐酸盐溶于水加热搅拌溶解放后，加入10％氢氧化钠溶液使之完全析出白色沉淀，抽滤，水洗至中性，烘干，用超声速气流磨粉碎成2-20μm可乐定碱微粒，备用。(2)药库胶液制备称取1.652Kg可乐定碱微粒(＜20μm)，加入11升环己烷中搅拌均匀，在搅拌下不断加入上述压敏胶液22Kg中，用环己烷调至体积60升，待搅拌均匀后形成药库胶液，密封于容器中待涂布用。(3)接触胶黏层胶液制备称取0.132Kg可乐定碱，加入11升环己烷中搅拌均匀，在搅拌下不断加入上述压敏胶液(22Kg)中，用环己烷调至整个溶液为60升，待溶液搅拌均匀后形成接触胶黏层胶液，密封于容器中待涂布用。3.改性EVA(乙烯-乙酸乙烯共聚物)控释膜制备采用乙酸乙烯(VA)含量在17-21％的EVA商品颗粒为原料，用吹塑法制成50μm厚薄膜。根据实测释放量调节VA％(VA％大，释放量大)。使最后制成贴片面积为2.3cm2，可乐定含量为2.5mg时，可乐定的平均透皮释放量为每日0.1mg。4.涂布及复合将上述药库胶液60升涂布于镀铝聚酯膜上，约160m2；接触胶黏层胶液60升涂布于改性EVA膜上，约160m2，然后送入干燥箱中进行干燥。干燥后两种粘结剂膜形式，将两者复合最后形成五层结构组成的贴片，最后冲成切成片、包装。5.产品透皮释药性能体外透皮释放实验将按上述实施方法研制的进入人体释放量为每日0.1mg面积为2.3cm2含量为2.5mg可乐定控释贴剂与美国Catapres TTS(释放量0.1mg/日；面积3.5cm2；含量2.5mg)一起进行体外透皮对比释药实验。结果表明释药三天后即72-186小时期间其平均释药率分别为7.48±0.81μg/h·2.3cm2和7.65±1.22μg/h·3.5cm。释放曲线类同。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种膜控型可乐定周效透皮控释贴剂，它依次包含背衬层、含有药物可乐定和粘性聚合物的药库层、控释膜层、含有可乐定的接触皮肤黏胶层、防黏层。其特征是：（１）在上述含有药物可乐定和粘性聚合物的药库层中包含：成特定超微粒度分布状态的可乐定碱；（２）在上述含有药物可乐定和粘性聚合物的药库层中包含：用新型溶剂的溶剂型丙烯酸酯－乙酸乙烯酯共聚物压敏胶；（３）上述控释膜层为方便可调节释放量的新型改性乙烯－乙酸乙烯酯共聚物制成的密膜。

【技术特征摘要】
1.一种膜控型可乐定周效透皮控释贴剂，它依次包含背衬层、含有药物可乐定和粘性聚合物的药库层、控释膜层、含有可乐定的接触皮肤黏胶层、防黏层。其特征是(1)在上述含有药物可乐定和粘性聚合物的药库层中包含成特定超微粒度分布状态的可乐定碱；(2)在上述含有药物可乐定和粘性聚合物的药库层中包含用新型溶剂的溶剂型丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物压敏胶；(3)上述控释膜层为方便可调节释放量的新型改性乙烯-乙酸乙烯酯共聚物制成的密膜。2.如权利要求1(1)所述成特定超微粒度分布状态的可乐定碱，其粒...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴日升，
申请(专利权)人：梁介福广东药业有限公司，吴日昇，
类型：发明
国别省市：44[中国|广东]