长春花属生物碱脂质体及其制备方法技术

本发明专利技术公开了长春花属生物碱脂质体及其制备方法。该脂质体由以下重量配比的原料及辅料组成：长春花属生物碱１－１０份，带电荷磷脂０．１－１０００份，不带电荷磷脂０．１－１０００份，胆固醇０－９００份，冻干赋形剂１－２０００份。本发明专利技术的优点是不加任何表面活性剂、酸、碱、盐、聚合物和抗氧化剂，也不采用ｐＨ梯度或离子梯度法，直接利用带电荷磷脂使长春花属生物碱脂质体的包封率达到９０％以上，脂质体的稳定性好，粒径小，并能提高临床使用的安全性和疗效。该制备方法切实可行，适用于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及数种抗癌药物长春花属生物碱脂质体及其制备方法。
技术介绍
长春花属生物碱药物中的长春瑞滨、长春新碱、长春碱和长春地辛都是临床上常用的抗肿瘤药物，抗瘤谱广，既可单药用亦可联合用药。实际应用中，除长春瑞滨为酒石酸盐外，其它皆为其硫酸盐形式，其作用机理主要是通过阻滞细胞有丝分裂过程中的微管形成，使细胞分裂停止于有丝分裂中期，为细胞周期特异性药物。临床上多用于治疗非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、食管癌、皮肤癌、恶性淋巴瘤、恶性黑色素瘤、头颈部肿瘤、肾母细胞瘤等。目前市售药多为注射用冻干粉针或注射液剂型，然而这些剂型的长春花属生物碱药物会同其它抗癌药物一样，对患者产生较大的毒副反应，其毒副反应有血液毒性、神经毒性、胃肠道毒性、呼吸道毒性和生殖毒性等，且对血管的刺激性较强，静脉滴注时药液漏出血管外会造成疼痛，皮肤坏死，溃疡，这些毒副反应严重影响了长春花属生物碱药物在临床使用中的安全性和疗效。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种处方工艺独特、包封率高、粒径小、稳定性和重现性好的长春花属生物碱脂质体新剂型。本专利技术的另一目的是采用制备脂质体新剂型的方法，达到降低被包封药物的毒副反应，从而提高疗效。本专利技术的再一个目的是提供上述适用于工业化生产的长春花属生物碱脂质体的制备方法。本专利技术的目的可通过以下措施来实现长春花属生物碱脂质体，该脂质体由以下重量配比的原料及辅料组成长春花属生物碱1-10份，带电荷磷脂0.1-1000份，不带电荷磷脂0.1-1000份，胆固醇0-900份，冻干赋形剂1-2000份。所述的长春花属生物碱脂质体，该脂质体由下列重量配比的原料及辅料组成长春花属生物碱1-8份，带电荷磷脂0.1-800份，不带电荷磷脂0.1-800份，胆固醇0-700份，冻干赋形剂1-1800份。所述的长春花属生物碱脂质体，该脂质体由下列重量配比的原料及辅料组成长春花属生物碱1-6份，带电荷磷脂0.1-600份，不带电荷磷脂0.1-600份，胆固醇0-500份，冻干赋形剂1-1600份。所述的长春花属生物碱脂质体，其中长春花属生物碱是长春瑞滨、长春新碱、长春碱、长春地辛中的任何一种。所述的长春花属生物碱脂质体，其中带电荷磷脂是磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、神经节苷脂、磷脂酸、磷脂酰甘油或心磷脂中的一种或多种。所述的长春花属生物碱脂质体，其中不带电荷磷脂是磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱、二豆蔻酰磷脂酰胆碱、氢化磷脂酰胆碱中的一种或多种。所述的长春花属生物碱脂质体，其中冻干赋形剂是葡萄糖、甘露醇、山梨醇、乳糖、蔗糖、右旋糖苷、海藻糖、岩藻糖中的一种或多种。所述长春花属生物碱脂质体的制备方法，该方法包括以下步骤(1).按所述重量配比取带电荷磷脂和不带电荷磷脂以及胆固醇溶于适量乙酸乙酯、乙醇或乙酸乙酯与乙醇的混合溶剂中，使溶解完全，过0.22μm滤膜，滤液蒸发形成脂质薄膜备用；按所述重量配比取长春花属生物碱及冻干赋形剂配成水溶液，过0.22μm滤膜，用所得滤液洗脂质薄膜，洗膜完全后，脂质药液用100～40000psi的压力进行匀浆处理，然后在100～7000psi压力下过0.22μm滤膜，灌装，冻干，通惰性气体封装或真空封装即得；或者(2).按所述重量配比取长春花属生物碱、带电荷磷脂和不带电荷磷脂以及胆固醇共溶于适量乙酸乙酯、乙醇或乙酸乙酯与乙醇的混合溶剂中，使溶解完全，过0.22μm滤膜，滤液蒸发形成脂质薄膜备用；按所述重量配比取冻干赋形剂配成水溶液，用此水溶液洗脂质薄膜，洗膜完全后，脂质药液用100～40000psi的压力进行匀浆处理，然后在100～7000psi压力下过0.22μm滤膜，灌装，冻干，通惰性气体封装或真空封装即得；或者(3).步骤(1)或(2)中洗膜完全后，脂质药液直接在100～7000psi压力下过0.22μm滤膜，灌装，冻干，通惰性气体封装或真空封装即得。所述长春花属生物碱脂质体的制备方法，其中长春花属生物碱是长春瑞滨、长春新碱、长春碱、长春地辛中的任何一种。所述长春花属生物碱脂质体的制备方法，其中带电荷磷脂是磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、神经节苷脂、磷脂酸、磷脂酰甘油、心磷脂中的一种或多种。所述长春花属生物碱脂质体的制备方法，其中不带电荷磷脂是磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱、二豆蔻酰磷脂酰胆碱、氢化磷脂酰胆碱中的一种或多种。所述长春花属生物碱脂质体的制备方法，其中冻干赋形剂是葡萄糖、甘露醇、山梨醇、乳糖、蔗糖、右旋糖苷、海藻糖、岩藻糖中的一种或多种。本专利技术的优点本专利技术提供的长春花属生物碱脂质体原辅料组成中所使用的带电荷磷脂，如磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、神经节苷脂、磷脂酸、磷脂酰甘油、心磷脂等，能使处方组成和制备工艺在无需添加表面活性剂、聚合物、抗氧化剂、酸、碱、盐和不采用pH梯度、离子梯度法的情况下得到优化，使长春花属生物碱药物的包封率显著提高，包封率达90～100％，回收率97～103％。所制备的长春花属生物碱脂质体稳定性好，粒径小，平均粒径在2μm以下，无药物渗漏现象，体外释放缓慢。本专利技术提供了一种制备方法简单可行，有利于工业化生产，并革除了国外常用的有害溶剂，如乙醚、甲醇、氯仿等，并减少了环境污染，又降低了成本，使工业化生产更安全，工作人员的身体健康得到有效的保护。本专利技术的优点还在于长春花属生物碱脂质体能更有效地延长药物在体内的滞留时间，提高疗效，降低毒性。该剂型可减轻临床使用中不慎将药物漏出静脉时所引起的局部强烈刺激或组织坏死及静脉炎发生的程度，提高临床使用的顺应性和安全性。具体实施例方式以下通过具体实施例对本专利技术作进一步说明，实施例仅用来说明，并不能限制本实施例中所用冻干赋形剂的浓度均是g/ml。实施例1在无菌条件下，将氢化磷脂酰胆碱(卵黄)12g、磷脂酸16g和磷脂酰丝氨酸2g溶于乙酸乙酯-乙醇的混合溶剂中，水浴超声溶解完全，过0.22μm滤膜，滤液置旋转蒸发器中旋转减压蒸发，抽干成膜。将长春瑞滨15g溶于1500ml 2％蔗糖-乳糖(1∶1，w/w)溶液中，过0.22μm滤膜，并加入到上述蒸发器中洗膜，洗膜完全后，进行高压匀浆处理，压力是1000～5000psi，并经0.22μm滤膜过滤，压力是200～1000psi，按每瓶5mg、10mg及20mg进行灌装，冻干。冻干制品充氮气或真空压塞、轧口，即得。实施例2在无菌条件下，将磷脂酰胆碱(卵黄)300g、磷脂酰肌醇10g、二硬脂酰磷脂酰胆碱20g和胆固醇100g溶于乙酸乙酯-乙醇的混合溶剂中，水浴超声溶解完全，过0.22μm滤膜，滤液置旋转蒸发器中旋转减压蒸发，抽干成膜。将长春瑞滨10g溶于2000ml 5％葡萄糖溶液中，过0.22μm滤膜，并加入到上述蒸发器中洗膜，洗膜完全后，直接经0.22μm滤膜过滤，压力是1000～4000psi，按每瓶5mg、10mg及20mg进行灌装，冻干。冻干制品充氮气或真空压塞、轧口，即得。实施例3在无菌条件下，将磷脂酰胆碱(卵黄)500g和磷脂酰肌醇15g溶于乙酸乙酯中，水浴超声溶解完全，过0.22μm滤膜，滤液置旋转蒸发器中旋转减压蒸发，抽干成膜。将长春瑞滨10g溶于2000ml 10％葡萄糖溶液中，过0本文档来自技高网...

【技术保护点】
长春花属生物碱脂质体，其特征在于该脂质体由以下重量配比的原料及辅料组成：长春花属生物碱１－１０份，带电荷磷脂０．１－１０００份，不带电荷磷脂０．１－１０００份，胆固醇０－９００份，冻干赋形剂１－２０００份。

【技术特征摘要】
1.长春花属生物碱脂质体，其特征在于该脂质体由以下重量配比的原料及辅料组成长春花属生物碱1-10份，带电荷磷脂0.1-1000份，不带电荷磷脂0.1-1000份，胆固醇0-900份，冻干赋形剂1-2000份。2.根据权利要求1所述的长春花属生物碱脂质体，其特征在于该脂质体由下列重量配比的原料及辅料组成长春花属生物碱1-8份，带电荷磷脂0.1-800份，不带电荷磷脂0.1-800份，胆固醇0-700份，冻干赋形剂1-1800份。3.根据权利要求1所述的长春花属生物碱脂质体，其特征在于该脂质体由下列重量配比的原料及辅料组成长春花属生物碱1-6份，带电荷磷脂0.1-600份，不带电荷磷脂0.1-600份，胆固醇0-500份，冻干赋形剂1-1600份。4.根据权利要求1所述的长春花属生物碱脂质体，其特征在于长春花属生物碱是长春瑞滨、长春新碱、长春碱、长春地辛中的任何一种。5.根据权利要求1所述的长春花属生物碱脂质体，其特征在于带电荷磷脂是磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、神经节苷脂、磷脂酸、磷脂酰甘油或心磷脂中的一种或多种。6.根据权利要求1所述的长春花属生物碱脂质体，其特征在于不带电荷磷脂是磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱、二豆蔻酰磷脂酰胆碱、氢化磷脂酰胆碱中的一种或多种。7.根据权利要求1所述的长春花属生物碱脂质体，其特征在于冻干赋形剂是葡萄糖、甘露醇、山梨醇、乳糖、蔗糖、右旋糖苷、海藻糖、岩藻糖中的一种或多种。8.权利要求1所述长春花属生物碱脂质体的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤(1).按所述重量配比取带电荷磷脂和不带电荷磷脂以及胆固醇溶于适量乙酸乙酯、乙醇或乙酸乙酯与乙醇的混合溶剂中，使溶解完全，过0.22μm滤膜，滤液...

【专利技术属性】
技术研发人员：庄翌，程培元，翁帼英，陈文忠，周兴伟，程光，
申请(专利权)人：南京康海药业有限公司，
类型：发明
国别省市：84[中国|南京]