一种治疗实体瘤的尼莫司汀缓释剂为缓释注射剂，由以下成分组成： （Ａ）缓释微球，包括： 抗癌有效成分 ０．５－６０％ 缓释辅料 ４０－９９％ 助悬剂 ０．０－３０％ 以上为重量百分比 和 （Ｂ）溶媒，为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒。 其中， 抗癌有效成分为尼莫司汀或尼莫司汀与选自卡铂、甲氨喋呤或阿霉素的尼莫司汀增效剂的组合； 缓释辅料选自下列之一或其组合： ａ）聚乳酸； ｂ）聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物； ｃ）聚苯丙生； ｄ）乙烯乙酸乙烯酯共聚物； ｅ）双脂肪酸与癸二酸共聚物； ｆ）聚（芥酸二聚体－癸二酸）共聚物； ｇ）聚（富马酸－癸二酸）共聚物； ｈ）外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸／乙醇酸共聚物、单甲基聚乙二醇／聚乳酸、单甲基聚乙二醇／聚乳酸共聚物、聚乙二醇／聚乳酸、聚乙二醇／聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸／乙醇酸共聚物。 助悬剂选自羧甲基纤维素钠、碘甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、土温２０、土温４０和土温８０之一或其组合， 助悬剂的黏度为１００ｃｐ－３０００ｃｐ（２０℃－３０℃时），溶媒的黏度为１０ｃｐ－６５０ｃｐ（２０℃－３０℃时）。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种治疗治疗实体肿瘤的尼莫司汀缓释剂，属于药物
主要为缓释注射剂和缓释植入剂。
技术介绍
关于癌症的研究虽已取得了较大进展，但其死亡率仍居各种常见死因的前列。在我国每年约有160万人患癌症，近130万人死于癌症，占总死亡人数的五分之一。癌症发病率逐年上升且呈年轻化趋势，有资料显示，在不到20年的时间里，我国癌症发病率上升了69％，死亡率增长了29.4％。据世界卫生组织最新统计，到2020年全球癌症发病率将增加百分之五十，发病人数增到一千五百万。因此，探讨一种有效的治疗癌症的方法或药物已经成为目前研究的热点。尼莫司汀(ACNU)作为新的治疗脑肿瘤的首选药物之一，而用ACNU局部缓释治疗脑肿瘤的经验更表明，局部药物缓释保证了局部用药范围内持久而较稳定的药物浓度，降低了全身药物浓度，减轻了毒副作用，给胶质瘤化疗带来了希望。之所以用ACNU，特别是局部缓释ACNU治疗脑肿瘤，其理论根据在于(1)由于受血脑屏障的限制，许多化疗药物在常规静脉化疗时不能进入脑内或药物浓度难以达到或保持长时间有效浓度，相比之下，ACNU受血脑屏障的限制较小；(2)90％的病人于手术后1年内在局部(2cm内)复发；(3)ACNU作为最常用的治疗脑肿瘤的药物，对脑肿瘤具有相对高的选择性。然而ACNU对其它肿瘤的作用尚不清楚。
技术实现思路
基于以上对现有技术的考查，本专利技术对脑肿瘤和某些颅外肿瘤进行了比较，结果发现尼莫司汀对骨肿瘤、胸腺癌、淋巴瘤、肝癌、肺癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、膀胱癌、睾丸癌、结肠癌及直肠癌等实体肿瘤具有较为明显的作用效果。进一步研究发现ACNU局部缓释对甲状腺癌、鼻咽癌、卵巢癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、肾癌及前列腺癌等其它实体肿瘤也具有很好的治疗作用。许多实体肿瘤对尼莫司汀的敏感性虽然不差，但在治疗过程中容易产生耐药性。其主要原因是难于肿瘤局部获得并维持有效药物浓度。单纯提高全身给药量又受到全身毒性反应的限制。为有效提高肿瘤局部的药物浓度、降低药物在循环系统中的药物浓度，人们研究了含抗癌药物的缓释系统，包括缓释微球(囊)(见(中国专利号ZL00809160.9；申请号91109723.6)、Ciftci K等“用含氟尿嘧啶的聚乳酸微球治疗实体肿瘤及药物释放的研究”《药物开发技术》(Pharm Dev Technol.)2(2)151-60，1997)、缓释植入剂(见中国专利号ZL96115937.5；ZL97107076.8)等。然而，固体缓释植入剂(中国专利号ZL96115937.5；ZL97107076.8)和现有的如用于治疗脑肿瘤(ZL00809160.9)缓释微球或美国专利(US5,651,986)均存在不容易操作、疗效差、并发症多等问题。本专利技术发现，本专利技术中提到的药物与尼莫司汀合用可使其抗癌作用相互加强(以下将能使尼莫司汀抗癌作用相互增加的药物称之为尼莫司汀增效剂)。除此之外，将尼莫司汀或尼莫司汀与其增效剂的组合包装于特定的缓释辅料中并配以特殊溶媒制成抗癌药物缓释注射剂不仅能够极大地提高肿瘤局部的药物浓度、降低药物在循环系统中的药物浓度、降低药物对正常组织的毒性，还能够极大方便药物注射、减少手术操作的并发症、降低病人的费用。尼莫司汀增效剂除能抑制肿瘤生长外，还能增加肿瘤细胞对抗癌药物的敏感性。本专利技术发现，并非所有辅料都能有效释放ACNU。药用辅料有数百种以上，具有缓释作用的药用辅料，特别是能将本专利技术中所选的尼莫司汀在人体或动物体内于一定的时间内缓慢释放的药用辅料必须经过大量创造性的实验才能获得，特定的缓释辅料与可被缓释药物的组合的选择需要经过大量的创造性劳动才能确定。相关数据，特别是动物体内释放特性的数据需要经过体内外大量创造性的实验才能获得，并非经过有限的实验就能确定，具有非显而易见性。局部药物缓释在保证了局部用药范围内持久而较稳定的药物浓度的同时，明显降低了全身药物浓度，减轻了毒副作用。本专利技术治疗实体肿瘤的缓释剂，包括抗癌有效成分和药用缓释辅料。其中抗癌有效成分为尼莫司汀(ACNU，Nimustine)或尼莫司汀与尼莫司汀增效剂的组合，尼莫司汀增效剂包括选自卡铂的铂类化合物、选自甲氨蝶呤的抗代谢类药物和或选自阿霉素的抗肿瘤抗生素。药用缓释辅料包括下列之一或其组合外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、单甲基聚乙二醇/聚乳酸、单甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物、聚苯丙生、双脂肪酸与癸二酸共聚物、聚(芥酸二聚体-癸二酸)、聚(富马酸-癸二酸)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚乳酸、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、透明质酸、胶原蛋白、明胶和蛋白胶之一或其组合。在各种高分子聚合物中，以聚乳酸、癸二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物为首选，混合物和共聚物可选自，但不限于，PLA、PLGA、乙醇酸和羟基羧酸的混合物、葵二酸与芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。乙醇酸和羟基羧酸的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和羟基羧酸共聚时的含量分别为重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是聚苯丙生[聚(1，3-二(对羧基苯氧基)丙烷-癸二酸)(p(CPP-SA))、双脂肪酸-癸二酸共聚物(PFAD-SA)]、聚(芥酸二聚体-癸二酸)[P(EAD-SA)]和聚(富马酸-癸二酸)[P(FA-SA)]等。对羧苯氧基丙烷(p-CPP)与癸二酸共聚时的含量分别为重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40∶50-90，最好是重量比15-30∶65-85。聚乳酸的分子量峰值可为，但不限于，5000-100,000，但以20,000-60,000为优选，以5,000-30,000为最优选；聚乙醇酸的分子量可为，但不限于，5000-100,000，但以5,000-50,000为优选，以10,000-30,000为最优选；以上聚羟基酸可单选或多选。当单选时，以聚乳酸(PLA)或羟基羧酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)为优选，共聚物的分子量可为，但不限于，5000-100,000，但以20,000-60,000为优选，以30,000-50,000为最优选；当多选时，以高分子多聚物或不同高分子多聚物组成的复合多聚物或共聚物为优选，以含不同分子量聚乳酸或癸二酸的复合多聚物或共聚物为最优选，如，但不限于，分子量为1000到30000的聚乳酸与分子量为20000到50000的聚乳酸混合、分子量为10000到30000的聚乳酸与分子量为30000到80000的PLGA混合、分子量为20000到30000的聚乳酸与癸二酸混合、分子量为30000到80000的PLGA与癸二酸混合。所用聚乳酸以左旋聚乳酸(L-PLA)为优选。左旋聚乳酸(L-PLA)粘度范围IV(dl/g)为0.2～0.8，玻璃化转变温度范围为55～65℃，熔点175～185℃。除上述缓释辅料外，还可选用其他物质见美国专利(专利号4757128；4857311；4888176；4789724)及《药用辅料大全》(第123页，四川科学技术出版社1993年出本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种治疗实体瘤的尼莫司汀缓释剂为缓释注射剂，由以下成分组成(A)缓释微球，包括抗癌有效成分0.5-60％缓释辅料40-99％助悬剂 0.0-30％以上为重量百分比和(B)溶媒，为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒。其中，抗癌有效成分为尼莫司汀或尼莫司汀与选自卡铂、甲氨喋呤或阿霉素的尼莫司汀增效剂的组合；缓释辅料选自下列之一或其组合a)聚乳酸；b)聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物；c)聚苯丙生；d)乙烯乙酸乙烯酯共聚物；e)双脂肪酸与癸二酸共聚物；f)聚(芥酸二聚体-癸二酸)共聚物；g)聚(富马酸-癸二酸)共聚物；h)外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、单甲基聚乙二醇/聚乳酸、单甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。助悬剂选自羧甲基纤维素钠、碘甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、土温20、土温40和土温80之一或其组合，助悬剂的黏度为100cp-3000cp(20℃-30℃时)，溶媒的黏度为10cp-650cp(20℃-30℃时)。2.如权利要求1所述之治疗实体瘤的尼莫司汀缓释剂的抗癌有效成分和辅料选自下列之一，均为重量百分比(A)5-15％的尼莫司汀和85-95％的聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物；(B)15-35％的尼莫司汀和65-85％的聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物；(C)5-15％的尼莫司汀和85-95％的聚乳酸；(D)15-35％的尼莫司汀和65-85％的聚乳酸；(E)5-25％的尼莫司汀和75-95％的聚苯丙生；(F)5-35％的尼莫司汀和65-95％的乙烯乙酸乙烯酯共聚物。3.如权利要求1所述之治疗实体瘤的尼莫司汀缓释剂抗癌有效成分还选自下列之一，均为重量百分比(1)5-25％的尼莫司汀和5-35％的甲氨喋呤；(2)5-25％的尼莫司汀和5-35％的卡铂；(3)5-25％的尼莫司汀和5-35％的阿霉素。4.如权利要求1和2所述之治疗实体瘤的缓释注射剂，其特征在于聚乳酸的分子量峰值为5000-15000、10000-20000、25000-35000或30000-60000。5.如权利要求1和2所述之治疗实体肿瘤的缓释注射剂，其特征在于聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物的分子量峰值为5000-15000...
【专利技术属性】
技术研发人员：孔庆忠，孙娟，苏红清，
申请(专利权)人：济南康泉医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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