一种辅酶Q10的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种如式Ａ的辅酶Ｑ１０的合成方法，包括如下步骤：（１）化合物Ｂ在－８０～４０℃下于溶剂中以碱金属处理，得化合物Ｃ；（２）化合物Ｃ经氧化处理即得辅酶Ｑ１０；所述化合物Ｂ中的Ｒ为二苯甲基或如式Ｄ所示的苄基或取代苄基，式Ｄ中Ｘ表示氢或Ｃ↓［１］～Ｃ↓［５］的烃基、或甲氧基、或乙氧基。本发明专利技术所述的合成方法通过设计原料化合物，在脱保护基和氧化反应等步骤中收率高，非常有利于工业化生产。本发明专利技术还可采用有机硼试剂和Ｐｄ（ＤＰＰＰ）Ｃｌ↓［２］催化剂作为脱砜剂，实现了高立体选择性脱砜。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种取代苯醌的合成方法。
技术介绍
辅酶Q10，化学名称为2-(3，7，11，15，19，23，27，31，35，39-十甲基-2，6，10，14，18，22，26，30，34，38-四十碳十烯基)-5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌，结构如下式所示，是一种存在于生物体内的天然存在的化合物和天然的抗氧剂。近几年来，人们发现辅酶Q10是一种很好的心血管系统药物，对心力衰竭、心率失常、中风、高血压和动脉硬化等疾病都有较好的作用。近几年来，由于辅酶Q10的价格昂贵，国内外需求量大，因此有关辅酶Q10的合成研究非常活跃。 辅酶Q10合成辅酶Q10的方法主要有生物发酵法和化学合成法，化学合成法分为全合成法和化学半合成法。目前，生物发酵法生产辅酶Q10通常生产的产品质量较好，原料成本较低，是一种受到广泛重视的非常有竞争力的合成方法，但是由于其生产设备投资大，因此实际生产成本并不低。全合成法则由于合成线路太长，收得率太低，实际应用意义不大。半合成法是以烟草废渣提取得到的茄呢醇为基本原料，经几步反应合成得辅酶Q10。目前，由于已知的几种合成法或收得率低或质量差，所以总是存在着这样或那样的缺点。1.Ruegg等人(Helv.Chim.Acta，1959，2616～2621)提出的合成路线 在如ZnCl2或BF3.OEt2等Lewis酸存在下进行Friedel-Crafts反应，产物再经适当的氧化反应后，可得辅酶Q10。但是该合成反应过程中生成如苯并二氢吡喃类衍生物等副产物，产率低。因此采用此路线合成辅酶Q10的厂家并不多。2.Eto等人(Chem.Lett.，1988，1597～1600)提出的合成路线 该合成路线采用异癸戊烯醇取代上述合成路线1中的癸戊烯醇，在BF3.OEt2存在下进行Friedel-Crafts反应生成相同的目的产物，产物经适当的氧化反应(氯化铁法)后，亦得辅酶Q10。尽管该合成反应的产率仍然不高，但是目前仍有多家企业采用此路线合成辅酶Q10。3.Terao等人(J.Org.Chem.，1979，44，868～869)提出的合成路线 该工艺采用的原料二苄基氢醌化合物由HQ0经二苄基化而得，该二苄基化了的HQ0与苯甲酰基异戊烯氯化物反应后，再通过与茄呢基溴反应引入茄呢基，得到如上反应式中所示的HQ10衍生物。但经申请人重复试验发现，该方法立体选择性差，可以分离得到近20％的Z-型异构体。4.Jae-Hong Min等人(J.Org.Chem.，2003，68，7925～7927)提出 此线路采用LiBEt3H/Pd(DPPE)Cl2作为脱砜剂，所得的辅酶Q10的构型较好，但该三步反应的总产率为42％，还是不能令人满意。5.唐飞宇等人(CN1651387)提出的合成路线 此路线除了有Z-型异构体的问题之外，最后一步用硝酸铈铵氧化的产率并未给出，实际生产中这类反应的产率总是逊色于HQ10氧化的产率，所以结果也有不足之处。
技术实现思路
本专利技术目的在于提供一种能够高纯度、高收率地合成辅酶Q10的方法。现有技术中合成辅酶所用的原料，符合如下的结构式 其中基团R和R’都是相同的。本专利技术通过设计不相同的R和R’基团作为原料，用以合成辅酶Q10取得了意想不到的效果。本专利技术采用的技术方案为一种如式A的辅酶Q10的合成方法，包括如下步骤(1)化合物B在-80～40℃下于溶剂中以碱金属处理，得化合物C；所述的溶剂选自于下列之一或一种以上的任意组合C1～C5的醇、液氨、一甲胺、二甲胺、一乙胺、二乙胺；(2)化合物C经氧化处理即得辅酶Q10； 所述化合物B中的R为二苯甲基或如式D所示的苄基或取代苄基，式D中X表示氢或C1～C5的烃基、或甲氧基、或乙氧基。其反应式为 所述步骤(2)的氧化可以采用常规的氧化方法来实现，如用铁盐(如三价铁盐等)、硝酸铈铵等氧化剂氧化。所述步骤(1)中的溶剂可以选择地添加有四氢呋喃，从而所述步骤(1)中的溶剂可以为四氢呋喃与下列之一的混合溶剂乙醇、异丙醇、液氨、一甲胺、二甲胺、一乙胺、二乙胺。所述溶剂与化合物B的物质的量比一般为0.1～10000∶1，优选为1～100∶1。所述的步骤(1)中的碱金属优选为锂或钠，碱金属与化合物B的物质的量比一般为1～50∶1，优选为2～20∶1。所述的步骤(1)反应温度优选为-20～20℃。上述的化合物B可以通过如下步骤(3)反应而得(3)化合物E在催化剂Pd(DPPP)Cl2存在下，与三乙基硼氢化锂于-80～40℃下还原脱砜反应； 其中化合物E中Ar为芳基或取代芳基，R与化合物B中的R定义相同。其反应式为 所述化合物E中的Ar优选为苯基或甲基苯基或二甲基苯基，再优选为苄基。所述步骤(3)中三乙基硼氢化锂与化合物E的物质的量比一般为1～3∶1，优选为1～1.5∶1，再优选为1～1.05∶1；催化剂Pd(DPPP)Cl2与化合物E的物质的量比一般为0.01～20％，优选为0.1～10％，再优选为0.2～1％；所述的还原脱砜反应优选采用四氢呋喃作溶剂。所述的步骤(3)反应温度优选为-20～20℃。本专利技术所述的合成方法通过设计原料化合物，在脱保护基和氧化反应等步骤中收率高，非常有利于工业化生产。本专利技术还可采用有机硼试剂和Pd(DPPP)Cl2催化剂作为脱砜剂，实现了高立体选择性脱砜。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术作进一步说明，但本专利技术的保护范围并不限于此。实施例1在-20℃下，1.1mmol 10％的LiBEt3H慢慢地加入到溶有0.05mmolPd(DPPP)Cl2和1.0mmol化合物E(R＝PhCH2，Ar＝Ph)的30mL THF中，同时搅拌，加完后继续搅拌过夜。用适量的水终止反应，反应液浓缩后经硅胶柱层析分离得化合物B(R＝PhCH2)。所得物加入到溶有1g一甲胺的30mL的THF中，冷却至-40℃，加入0.1g的金属锂反应至HPLC显示原料基本消失为止，滗出清液，得化合物C。上述清液加稀盐酸中和至中性，再加入0.5g氯化铁水合物，搅拌0.5小时，反应液浓缩后经硅胶柱层析分离得0.67g辅酶Q10。实施例2在-20℃下，1.05mmol 10％的LiBEt3H慢慢地加入到溶有0.05mmolPd(DPPP)Cl2和1.0mmol化合物E(R＝PhCH2，Ar＝Ph)的30mL THF中，同时搅拌，加完后继续搅拌过夜。用适量的水终止反应，反应液浓缩后经硅胶柱层析分离得化合物B(R＝PhCH2)。所得物加入到溶有0.5g一甲胺的30mL的THF中，冷却至-20℃，加入0.1g的金属锂反应至HPLC显示原料基本消失为止，滗出清液，得化合物C。上述清液加稀盐酸中和至中性，再加入0.5g氯化铁水合物，搅拌0.5小时，反应液浓缩后经硅胶柱层析分离得0.66g辅酶Q10。实施例3在-20℃下，1.5mmol 10％的LiBEt3H慢慢地加入到溶有0.1mmolPd(DPPP)Cl2和1.0mmol化合物E(R＝PhCH2，Ar＝Ph)的30mL THF中，同时搅拌，加完后继续搅拌过夜。用适量的水终止反应，反应液浓缩后经硅胶柱层析分离得化合物B(R＝PhCH2)。所得物加入到溶有0.5g二甲胺的30mL的THF中，冷却至-40℃，加入0.本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如式Ａ的辅酶Ｑ１０的合成方法，包括如下步骤：（１）化合物Ｂ在－８０～４０℃下于溶剂中以碱金属处理，得化合物Ｃ；所述的溶剂选自于下列之一或一种以上的任意组合：Ｃ↓［１］～Ｃ↓［５］的醇、液氨、一甲胺、二甲胺、一乙胺、二乙胺；　 　（２）化合物Ｃ经氧化处理即得辅酶Ｑ１０；＊＊＊所述化合物Ｂ中的Ｒ为二苯甲基或如式Ｄ所示的苄基或取代苄基，式Ｄ中Ｘ表示氢或Ｃ↓［１］～Ｃ↓［５］的烃基、或甲氧基、或乙氧基。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：李景华，郑云峰，沈华锋，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：86[中国|杭州]