一种含植物生物碱的抗癌缓释注射剂制造技术

一种含植物生物碱的抗癌缓释注射剂，属于缓释抗癌药物技术领域。组分为抗癌药物、缓释辅料、助悬剂和／或溶媒。抗癌药物为（硫酸）长春新碱、长春花碱、甲基苄肼、异长春碱或长春瑞滨等植物生物碱；缓释辅料为聚乳酸、乙醇酸和羟基乙酸的共聚物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物和聚苯丙生之一或其组合；助悬剂为羧甲基纤维素（钠）、甘露醇等；溶媒选自蒸馏水、注射用水、生理冲液、无水乙醇、磷酸盐或碳酸盐缓冲液。该抗癌缓释注射剂经皮下、腔内、瘤内、瘤周、淋巴结内或骨髓内注射给药不仅能够降低药物的全身毒性反应，同时还能选择性地提高和维持肿瘤局部的药物浓度，增强化疗药物及放射治疗等非手术疗法的治疗效果。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种含植物生物碱的抗癌缓释注射剂，属于药物

技术介绍
植物生物碱类抗癌药作为常用的化疗药物已广泛应用于多种恶性肿瘤的治疗，且已取得较为明显的作用效果。然而，进一步研究发现，不适当的给药常常引起耐受性的产生，最终导致治疗的失败。由于实体肿瘤过度膨胀性增生，其间质压力、组织弹性压力、流体压力及间质的粘稠度均较其周围正常组织为高，因此，常规化疗，难于肿瘤局部形成有效药物浓度，参见孔庆忠等“瘤内放置顺铂加系统卡莫司汀治疗大鼠脑肿瘤”《外科肿瘤杂志》1998年69期76-82页(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998 Oct；69(2)76-82)，单纯提高给药剂量又受到全身反应的限制。药物植入可能在某种程度上解决药物浓度的问题，然而药物植入手术操作较复杂，创伤性大，除易导致出血、感染、免疫力降低等各种并发症外，还可引起或加速肿瘤的扩散与转移。除此之外，手术前后本身的准备及康复要求常常影响放疗及化疗等常规治疗的实施和进程。
技术实现思路
本专利技术针对现有技术的不足，提供一种含植物生物碱的抗癌缓释注射剂。本专利技术抗癌缓释注射剂，包括缓释微粒、助悬剂和/或溶媒，缓释微粒由植物生物碱抗癌药物和缓释辅料组成。上述植物生物碱选自下列之一或组合长春碱、长春新碱(Vincristine，醛基长春碱)、硫酸长春新碱、长春花碱(Vinblastine)、异长春碱、长春吲哚、长春氮芥、氧桥长春碱、足叶草肼(米托肼)、酒石酸脱水长春碱、酒石酸环氧长春碱、环氧长春碱、酒石酸长春质碱、海南粗榧新碱、海南粗榧内酯、长春西汀、长春瑞滨(Vinorelbine，异长春花碱)、重酒石酸长春瑞滨、酒石酸长春瑞宾、长春倍酯(Vinmegallate)、长春罗新(Vinleurosine)、长春西醇(Vinleucinol)、长春甘酯(Vinglycinate)、硫酸长春苷酯、长春素、长春磷汀(Vinfosiltine)、长春米特(Vinformide)、长春氟宁(Vinflunine)、长春匹定(Vinepidine)、长春地辛(Vindesine，长春花碱酰胺)、长春利定(Vinzolidine)、长春曲醇(Vintriptol)、长春罗定(Vinrosidine)、氧化苦参碱、三尖杉碱(Cephalotaxin)、脱氧三尖杉酯碱、高三尖杉酯碱(Homoharringtonine)、珠囊壳素、野百合碱(Monocrotaline)、美坦新、依利醋铵、骆驼蓬总碱、心菊内酯、梅登素、冬凌草甲素、漳州水仙碱、盐酸前水仙碱、甲基苄肼、盐酸甲基苄肼、唐松草碱、唐松草新碱、异娃儿藤碱、娃儿藤新碱或白芙碱，以及上述植物生物碱的盐。上述植物生物碱的盐选自硫酸盐、磷酸盐、盐酸盐、乳糖酸盐、醋酸盐、天冬酸盐、硝酸盐、枸橼酸盐、嘌呤或嘧啶盐、酒石酸盐、琥珀酸盐或马来酸盐。以上植物生物碱优选如下长春新碱、硫酸长春新碱、长春花碱、异长春碱、长春吲哚、长春氮芥、长春西汀、长春瑞滨、长春倍酯、长春罗新、长春西醇、长春甘酯、硫酸长春苷酯、长春素、长春磷汀、长春米特、长春氟宁、长春匹定、长春地辛、长春利定、长春曲醇、长春罗定、三尖杉碱、甲基苄肼或三尖杉碱。上述植物生物碱或植物生物碱的盐在缓释微粒中所占的比例因具体情况而定，可从1％-99％，以2％-50％为佳，以5％-30％为最佳，重量百分比。缓释辅料选自聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)、聚乳酸(PLA)与乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)的混合物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、[聚(1，3-二(对羧基苯氧基)丙烷-癸二酸)(p(CPP-SA)，聚苯丙生)、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、钾盐、钠盐、透明质酸、胶原蛋白、明胶和白蛋胶之一或其组合；上述缓释辅料在缓释微粒中所占的重量百分比为40％-99％。上述缓释辅料中聚乳酸(PLA)分子量峰值可为，但不限于，5000～100,000，以20,000～60,000为优选，以30,000～50,000为最优选；聚乙醇酸(PGA)的分子量可为，但不限于，5000～100,000，以20,000～60,000为优选，以30,000～50,000为最优选；乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)的分子量可为，但不限于，5000～100,000，但以20,000～60,000为优选，以30,000～50,000为最优选；乙醇酸和羟基乙酸的共混重量比是10/90-90/10。聚(1，3-二(对羧基苯氧基)丙烷-癸二酸)(p(CPP-SA)，聚苯丙生)中，对羧苯基丙烷(p-CPP)与葵二酸(SA)的重量比10/90-90/10，优选25/75-75/25。助悬剂选自羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甘油、碘甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、吐温20或吐温80之一或其组合。当同时含有助悬剂与溶媒时，助悬剂与溶媒组成特殊溶媒，也称注射体系，其中的助悬剂在溶媒中的含量为0.1mg/ml-20mg/ml，取决于所用助悬剂的种类，如羧甲基纤维素或羧甲基纤维素钠为溶媒的体积重量百分比可从0.1-5％，以0.5-3％为优选，1-2％为最优选。而吐温在溶媒中的含量是0.1mg/ml-1mg/ml，甘露醇或山梨醇在溶媒中的含量为10mg/ml-20mg/ml。上述缓释注射剂的缓释微粒(也称缓释体系)可用若干种方法制备，如，但不限于，(i)熔融法把药用辅料与药物直接粉碎混合，然后熔化、冷却制备缓释颗粒；(ii)溶解法把把药用辅料与药物溶解于有机溶剂中，然后去除溶剂而制备缓释微球；(iii)喷雾干燥法制备微球；(iv)冷冻(干燥)粉碎法制成微粉；(v)溶解法结合冷冻(干燥)粉碎法制成微粉；(vi)脂质体包药法及(vii)乳化法等制备缓释微球。所制微球的粒径范围可在5-400um之间，以10-300um之间为优选，以20-200um之间为最优选。缓释体系中抗癌有效成分与缓释辅料的重量比可从1∶99到6∶4。缓释微粒可呈各种形状，如，但不限于，微粒、颗粒、球形小丸、微球或微粉。为调节药物释放速度，可以改变聚合物的单体成分或分子量、添加或调节药用辅料的组成及配比，添加任意一种或多种其它药用辅料作为添加剂。添加剂可根据其功能分为充填剂、致孔剂、赋型剂、分散剂、等渗剂、保存剂、阻滞剂、增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂等，其含量因具体情况而定。缓释或药用辅料在罗明生和高天惠主编的《药用辅料大全》第123页，四川科学技术出版社1993年3月版及屠锡德等主编的《药剂学》人民卫生出版社85年5月版中已有详细描述，另外，中国专利(申请号96115937.5，91109723.6，9710703.3，01803562.0)及美国专利技术专利(专利号5,651,986)也列举了某些药用辅料，包括充填剂、增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂、制(或致)孔剂、交联剂、绑定剂、赋型剂或阻滞剂。以上药用辅料有的具有多重作用，因此有的同种物质被列为不同的类别。本专利技术可选用的支持物可为上述药用辅料中的任何一种或多种物质，并不完全根据其分类或定义来限制组合物的技术特征。缓释体系与注射体系可分开单独消毒后分别分装、储存，使用时再混悬、注射；也可将缓释体系与一定比例本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抗癌缓释注射剂，其特征在于，包括缓释微粒、助悬剂和／或溶媒，缓释微粒由植物生物碱抗癌药物和缓释辅料组成。

【技术特征摘要】
1.一种抗癌缓释注射剂，其特征在于，包括缓释微粒、助悬剂和/或溶媒，缓释微粒由植物生物碱抗癌药物和缓释辅料组成。2.如权利要求1所述之抗癌缓释注射剂，其特征在于所述植物生物碱抗癌药物选自长春新碱、硫酸长春新碱、长春花碱、异长春碱、长春吲哚、长春氮芥、长春西汀、长春瑞滨、长春倍酯、长春罗新、长春西醇、长春甘酯、硫酸长春苷酯、长春素、长春磷汀、长春米特、长春氟宁、长春匹定、长春地辛、长春利定、长春曲醇、长春罗定、三尖杉碱、甲基苄肼、三尖杉碱之一或其组合。3.如权利要求1所述之抗癌缓释注射剂，其特征在于，所述缓释辅料为下列之一或其组合a)分子量为5000-15000、10000-20000、20000-35000或30000-50000的聚乳酸；b)分子量为5000-15000、10000-20000、20000-35000或30000-50000的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物，其中，乙醇酸和羟基乙酸的重量比为10∶90-90∶10；c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物；d)聚苯丙生，对羧苯基丙烷∶葵二酸为10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40；e)木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、钾盐、钠盐、透明质酸、胶原蛋白、明胶或白蛋胶。4.如权利要求1所述之抗癌缓释注射剂，其特征在于，所述助悬剂选自羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甘油、碘甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、吐温20或吐温80之一或其组合。5.如权利要求1所述之抗癌缓释注射剂，其特征在于，所述溶媒选自蒸馏水、注射用水、生理冲液、无水乙醇、磷酸盐或碳酸盐缓冲液。6.如权利要求1所述之抗癌缓释注射剂，其特征在于，组分如下20mg植物生物碱抗癌药物、80mg缓释辅料和1mg助悬剂，其中，植物生物碱抗癌药物为长春新碱、长春花碱、甲基苄肼、异长春碱或长春瑞滨；缓释辅料为聚乳酸、乙醇酸和羟基乙酸的共聚物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物和聚苯丙生之一或其组合；助悬剂选自羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甘油、碘甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、吐温20或吐温80之一或其组合。7.如权利要求1所述之抗癌缓释注射剂，其特征在于，组分...

【专利技术属性】
技术研发人员：孔庆忠，孙娟，孔令栋，张红军，
申请(专利权)人：孔庆忠，
类型：发明
国别省市：88[中国|济南]