D—泛酸钙合成方法技术

本发明专利技术公开了一种Ｄ－泛酸钙的合成方法，其步骤包括用草酸二乙酯－异丁醛－甲醛法合成酮基泛内酯，将酮基泛内酯加氢还原后用碳酸胍作拆分剂拆分出Ｄ－泛酸胍和Ｌ－泛酸胍，由Ｄ－泛酸胍制得的Ｄ－泛解酸内酯与β－氨基丙酸和金属钙反应制备出产品Ｄ－泛酸钙。本发明专利技术方法工艺简单，避免了剧毒化合物氰化钠或氢氰酸的使用，从根本上解决了国内现有氰化钠路线的环保问题；本发明专利技术在ＤＬ－泛内酯，而不是ＤＬ－泛酸钙步骤，进行对映体的拆分，使泛酸钙产品的质量更加稳定；拆分所得的Ｌ－泛内酯进行外消旋化后再拆分，可使泛内酯得到充分利用，提高了原料的利用率。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及D-泛酸钙合成方法。
技术介绍
D-泛酸钙属维生素类药物，是人体和动物体内辅酶A的成分之一，其主要作用是参与蛋白质、脂肪、碳水化合物的新陈代谢，治疗维生素B缺乏症、周围神经炎以及手术后的肠绞痛，与维生素C合用可治疗扩散性红斑狼疮。另外，D-泛酸钙还能与羟酸形成高能硫酯化合物，激活活性较弱的酸，参与血色素卟啉架的合成，对皮肤和粘膜功能的正常化、对毛发的着色和抗感染也是不可缺少的，在预防链霉素和卡那霉素副作用方面也有积极的作用。鉴于D-泛酸钙具有补充人体内维生素B需求和增强食品风味两方面的功效，食品加工领域主要用于制作各种营养保健食品。如饼干、奶粉中加入本品可促进婴儿营养吸收；威士忌中加入0.02％可以使味道更佳。此外泛酸钙还具有缓冲咖啡因苦味的作用。D-泛酸钙较高的生物活性使其在饲料行业中得以广泛应用。动物缺乏泛酸，将发生皮肤和粘膜病变、发炎；肠道和呼吸道疾病，生殖机能紊乱；耐紧张能力降低，猪患“鹅步”病；家禽产蛋量降低、胚胎死亡率高。目前D-泛酸钙的合成方法是将β-氨基丙酸、α-羟基-β，β’-二甲基-γ-丁内酯(泛解酸内酯)和金属钙反应，生成DL-泛酸钙，再进行拆分得D-泛酸钙。其中泛解酸内酯的制备主要采用异丁醛-甲醛-氢氰酸法和异丁醛-醛乙酸法。前者以异丁醛为起始原料，与甲醛经羟甲基化得α，α’-二甲基-β-羟基丙醛，再与氢氰酸发生氰醇化反应生成α，γ-二羟基-β，β’-二甲基丁腈，酸水解得α，γ-二羟基-β，β’-二甲基丁酸(泛解酸)，脱水内脂化即得泛解酸内酯；后者由异丁醛与醛乙酸进行羟醛缩合，再歧化、脱水环化生成泛解酸内酯。这种方法存在的主要问题是(1)异丁醛-甲醛-氢氰酸法要经过羟甲基化、氰醇化、水解、内酯化等多步反应，反应中要使用剧毒的氢氰酸，对技术要求高，给管理、使用带来很大的麻烦，同时也增加了采取有关安全措施所须的费用；(2)异丁醛-醛乙酸法由于醛乙酸价格昂贵，没有生产价值；(3)从混旋泛酸钙进行拆分虽然难度小，但费用大，使生产成本增加。(4)生产中产生含氰废水，该废水的BOD5、CODcr等有机质负荷很高，分别在5000mg/L和8000mg/L以上，直接排放会造成环境污染，必须进行净化处理。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种工艺简单、产率高、安全环保的D-泛酸钙合成方法。本专利技术的合成D-泛酸钙的方法，包括以下步骤1)在质量百分比浓度为28％的甲醇钠溶液中，于5～15℃搅拌下依次加入草酸二乙酯和异丁醛，甲醇钠∶草酸二乙酯∶异丁醛摩尔比为3∶1∶2，搅拌反应2小时，然后升温至20～30℃，滴加碱溶液，碱溶液与草酸二乙酯摩尔比为1.2∶1，继续搅拌4～5小时，再升温至35～40℃，滴加与甲醇钠等摩尔比的甲醛溶液，搅拌反应10～12小时，冷却至10～20℃，酸化，除去甲醇和反应生成的盐，剩余物用乙酸乙酯萃取，合并有机层，除去溶剂，蒸馏，收集馏分，在CCl4中重结晶得酮基泛内酯；2)将酮基泛内酯溶解在醇溶剂中，在高压釜内以5％的Pd/C作催化剂进行加氢反应，酮基泛内酯与Pd/C的重量比为100～120∶1，反应压力为1～2MPa，温度为35～50℃，反应完毕后过滤，除去醇溶剂，得白色或黄色的DL-泛内酯；3)将碳酸胍溶于水中，氮气保护下加入DL-泛内酯的水溶液，碳酸胍与DL-泛内酯的摩尔比为1∶2，加热升温到50～60℃下恒温反应至少1小时，然后再加入DL-泛内酯，用量为上次DL-泛内酯用量的1％，并在50～60℃下继续反应，混合液浓缩后加入丙酮作溶剂重结晶，冷冻干燥得固体DL-泛解酸胍；4)D-泛解酸胍和L-泛解酸胍的拆分a)在无水甲醇中加入DL-泛解酸胍和D-泛解酸胍，DL-泛解酸胍与D-泛解酸胍重量比为20∶1，混合物升温至40～45℃下溶解，溶解后冷却至8～10℃，然后加入D-泛解酸胍作晶种，D-泛解酸胍用量为上述用量的10％，恒温缓慢搅拌，析出固体，过滤，干燥得D-泛解酸胍固体；b)以步骤a)过滤掉D-泛解酸胍后的溶液作为母液，在母液中加入DL-泛解酸胍，DL-泛解酸胍用量为步骤a)中DL-泛解酸胍用量的12％，在40～45℃下加热溶解，然后冷却至8～10℃，再加入L-泛解酸胍作晶种，其用量与步骤a)中作晶种的D-泛解酸胍用量相同，恒温缓慢搅拌，析出固体，过滤，干燥得L-泛解酸胍固体；依次重复步骤a)、b)至少8次；5)将D-泛解酸胍固体加入到6N H2SO4中，加热至75～90℃，搅拌反应至少1小时，冷却，用水稀释，用1，2-二氯乙烷萃取，合并有机层除去溶剂，剩余馏分冷冻得D-泛内酯固体；6)将浓氨水、丙烯腈投入高压釜中，浓氨水与丙烯腈体积比为4∶1，在90～95℃下搅拌反应3小时，冷却后减压精馏，得β-氨基丙腈无色液体；将β-氨基丙腈加入到碱溶液中并加热到80～95℃，反应至少90分钟，用酸中和至PH＝7.0～7.2，过滤，浓缩，再用醇溶解生成的β-氨基丙酸，过滤，浓缩得白色固体，用蒸馏水将其溶解，并在阳离子交换树脂上过滤，合并滤液，旋干，得浅黄色固体β-氨基丙酸；7)在无水甲醇中加入金属钙和β-氨基丙酸，金属钙与β-氨基丙酸的摩尔比为1∶2，搅拌升温至沸腾，回流3～6小时，冷却，再投入D-泛内酯，D-泛内酯与β-氨基丙酸的摩尔比为1∶1，搅拌溶解，回流至少10小时，浓缩至干，得D-泛酸钙白色固体；本专利技术中，所说的醇溶剂可以是甲醇、乙醇或异丙醇。步骤1)和步骤6)中所说的碱溶液可以采用氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钾溶液。本专利技术的进一步特征是，将步骤4)中得到的L-泛解酸胍加入到甲醇钠溶液中，回流至少3小时，冷却至20℃以下，然后加入水，调节PH至7.0，加热回流至少1小时，除去甲醇，用1，2-二氯乙烷萃取，合并有机层，减压除去溶剂，得到可供继续拆分的DL-泛内酯，以使DL-泛内酯得到最大限度的利用。本专利技术的有益效果是1.泛解酸内酯的合成采用草酸二乙酯-异丁醛-甲醛法，工艺简单，并且避免了剧毒化合物氰化钠或氢氰酸的使用，从根本上解决了国内现有氰化钠路线的环保问题；2.专利技术在DL-泛内酯，而不是DL-泛酸钙步骤，进行对映体的拆分，使泛酸钙产品的质量更加稳定；3.拆分所得的L-泛内酯进行外消旋化，外消旋化后再进行拆分，使泛内酯得到充分利用，提高了原料的利用率；具体实施方式实施例11)在135克(1.64mol)28％的甲醇钠的甲醇溶液中，于10℃下搅拌加入74克(0.50mol)草酸二乙酯和73克(1.0mol)异丁醛，搅拌反应2小时。然后升温至25℃，滴加120克(0.6mol)20％的NaOH溶液，控制在15～20分钟内滴完后继续搅拌4～5小时。升温至40℃，滴加134克(1.65mol)甲醛溶液，搅拌反应10～12小时。然后冷却至20℃，滴加110mL浓盐酸，再搅拌1.5小时。过滤，除去NaCl；蒸馏滤液除去甲醇，剩余物分别用300ml乙酸乙酯萃取3次。将有机层合并再蒸馏，收集100～110℃/5～10Torr馏分，得粗产物62.5克，用120mL CCl4重结晶得酮基泛内酯50克(纯度93.5％)；2)将20克酮基泛内酯溶解在250mL95％的乙醇中，再将此溶液倾入高压釜中，并加入0.2克5％的Pd/C。将压力温度分别控制在P＝1.3MPa，T＝40℃本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种合成Ｄ－泛酸钙的方法，包括以下步骤：１）在质量百分比浓度为２８％的甲醇钠溶液中，于５～１５℃搅拌下依次加入草酸二乙酯和异丁醛，甲醇钠∶草酸二乙酯∶异丁醛摩尔比为３∶１∶２，搅拌反应２小时，然后升温至２０～３０℃，滴加碱溶液，碱溶液与草酸二乙酯摩尔比为１．２∶１，继续搅拌４～５小时，再升温至３５～４０℃，滴加与甲醇钠等摩尔比的甲醛溶液，搅拌反应１０～１２小时，冷却至１０～２０℃，酸化，除去甲醇和反应生成的盐，剩余物用乙酸乙酯萃取，合并有机层，除去溶剂，蒸馏，收集馏分，在ＣＣｌ↓［４］中重结晶得酮基泛内酯；２）将酮基泛内酯溶解在醇溶剂中，在高压釜内以５％的Ｐｄ／Ｃ作催化剂进行加氢反应，酮基泛内酯与Ｐｄ／Ｃ的重量比为１００～１２０∶１，反应压力为１～２ＭＰａ，温度为３５～５０℃，反应完毕后过滤，除去醇溶剂，得白色或黄色的ＤＬ－泛内酯；３）将碳酸胍溶于水中，氮气保护下加入ＤＬ－泛内酯的水溶液，碳酸胍与ＤＬ－泛内酯的摩尔比为１∶２，加热升温到５０～６０℃下恒温反应至少１小时，然后再加入ＤＬ－泛内酯，用量为上次ＤＬ－泛内酯用量的１％，并在５０～６０℃下继续反应，混合液浓缩后加入丙酮作溶剂重结晶，冷冻干燥得固体ＤＬ－泛解酸胍；４）Ｄ－泛解酸胍和Ｌ－泛解酸胍的拆分ａ）在无水甲醇中加入ＤＬ－泛解酸胍和Ｄ－泛解酸胍，ＤＬ－泛解酸胍与Ｄ－泛解酸胍重量比为２０∶１，混合物升温至４０～４５℃下溶解，溶解后冷却至８～１０℃，然后加入Ｄ－泛解酸胍作晶种，Ｄ－泛解酸胍用量为上述用量的１０％，恒温缓慢搅拌，析出固体，过滤，干燥得Ｄ－泛解酸胍固体；ｂ）以步骤ａ）过滤掉Ｄ－泛解酸胍后的溶液作为母液，在母液中加入ＤＬ－泛解酸胍，ＤＬ－泛解酸胍用量为步骤ａ）中ＤＬ－泛解酸胍用量的１２％，在４０～４５℃下加热溶解，然后冷却至８～１０℃，再加入Ｌ－泛解酸胍作晶种，其用量与步骤ａ）中作晶种的Ｄ－泛解酸胍用量相同，恒温缓慢搅拌，析出固体，过滤，干燥得Ｌ－泛解酸胍固体；依次重复步骤ａ）、ｂ）至少８次；５）将Ｄ－泛解酸胍固体加入到６ＮＨ↓［２］ＳＯ↓［４］中，加热至７５～９０℃，搅拌反应至少１小时，冷却，用水稀释，用１，２－二氯乙烷萃取，合并有机层除去溶剂，剩余馏分冷冻得Ｄ－泛内酯固体；６）将浓氨水、丙烯腈投入高压釜中，浓氨水与丙烯腈体积比为４∶１，在９０～９５℃下搅拌反应３小时，冷却后减压精馏，得β－氨基丙腈无色液体；将β－氨基丙腈加入到碱溶液中并加热到８０...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：吴天星，骆成才，商志才，
申请(专利权)人：浙江大学宁波理工学院，
类型：发明
国别省市：97[]