磷酸川芎嗪缓释微丸及制备方法技术

本发明专利技术涉及药物制剂领域，具体涉及磷酸川芎嗪缓释微丸及制备方法。本发明专利技术的磷酸川芎嗪的缓释微丸制剂由两种不同释药行为的缓释微丸组成，使药物能迅速释放达到一定的血药浓度，并且释药一直维持在一个水平上，使血药浓度平稳，达到较理想的治疗效果。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物制剂领域，具体涉及磷酸川芎嗪缓释微丸及制备方法。
技术介绍
磷酸川芎嗪，英文名tetramethylpyrazine phosphate，化学名2，3，5，6-四甲基吡嗪磷酸盐一水合物，分子式C8H12N2·H3PO4·H2O，结构式如下 本品为白色或类白色结晶性粉末；微臭，味苦。在水或乙醇中溶解，在三氯甲烷中不溶；磷酸川芎嗪是一种钙拮抗剂，具有抗血小板聚集的作用，并对已聚集的血小板有解聚作用，尚能扩张小动脉，改善微循环和增加脑血流量，产生抗血栓形成和溶血栓的活血化淤作用。磷酸川芎嗪，吸收迅速，分布广泛，主要在肝内迅速消除，生物半衰期短，普通制剂需每天多次服用。目前上市的品种有片剂、胶囊剂及注射剂。本品普通片剂剂量为50mg/片，3次/天，1-2片/次。若将其制备成缓释制剂，可达到延长其作用时间，减少给药频率，降低毒副作用的目的。目前，已经公开的有关磷酸川芎嗪的专利有CN02156892.8含磷酸川芎嗪的渗透泵控释制剂及其制备方法，CN03118436.7磷酸川芎嗪缓释片及其制备方法，CN03149886.8磷酸川芎嗪滴丸及其制备方法，CN200410073664.7磷酸川芎嗪软胶囊及其制备方法，CN200410005679.X一种磷酸川芎嗪与木糖醇的复方药物制剂及制备方法。微丸是由药物和辅料组成的直径约为1mm的微小球形实体。根据不同的治疗要求，微丸系将一次剂量的药物均匀分散在千百个微小圆形隔室内，由于药物与胃肠道表面有较大的接触面，吸收良好且对局部的刺激性小；同时微丸与片剂不同，前者基本不受胃排空因素影响，故药物的吸收速度均匀，个体生物利用度差异也小。微丸有粒径均匀，流动性好，不易压碎等优点，特别是在微丸丸芯表面包衣，制成定位、缓释或控释制剂，工艺简单，可避免其他固体制剂如片剂等包衣不均匀，可能引起药物脉冲的风险。
技术实现思路
本专利技术公开了一种磷酸川芎嗪的缓释微丸制剂，即一天一次给药的磷酸川芎嗪24小时缓释微丸制剂。本专利技术的磷酸川芎嗪的缓释微丸制剂由两种不同释药行为的缓释微丸组成，研究中发现，若只用一种微丸，其体外溶出要不偏慢要不偏快，累积释放百分数达不到所定的标准，而且经犬体内验证，释放太慢会导致药物在体内生物利用度降低；释放太快会导致药物在体内没有缓释效果。本专利技术通过采用两种不同释药行为的缓释微丸组合，使药物能迅速释放达到一定的血药浓度，并且释药一直维持在一个水平上，使血药浓度平稳，达到较理想的治疗效果。本专利技术的具体技术方案如下本专利技术的磷酸川芎嗪的缓释微丸制剂含有两种微丸，两种微丸组成及重量百分比为第一种微丸含药丸芯 50-95％控释层5-50％第二种微丸含药丸芯 20-89％溶胀层3-40％控释层8-45％其中第一种微丸与第二种微丸的重量比为1∶0.2-5。这样两种微丸组合的微丸制剂的药物释放度2小时5-25％；4小时15-50％；6小时30-60％；12小时50-85％；16小时大于75％。上述微丸中，溶胀层优选羟丙基甲基纤维素、低取代羟丙基纤维素或交联聚维酮；控释层优选乙基纤维素和/或丙烯酸树脂类聚合物。含药丸芯主要含磷酸川芎嗪、填充剂、渗透压促进剂。磷酸川芎嗪在整个微丸中所占的重量百分比为30-60％。含药丸芯可以由上述三种物质组成，也可以再含有粘合剂，粘合剂可以是水，水在制备过程中大部分会挥发，也可以选其他粘合剂，优选的粘合剂是羟丙基甲基纤维素和/或甲基纤维素。还可以含有其他药学上常用的载体。上述填充剂优选自淀粉、β-环糊精、微晶纤维素或糊精中的一种或几种；渗透压促进剂优选自乳糖、蔗糖、果糖、葡萄糖或甘露醇中的一种或几种。粘合剂是羟丙基甲基纤维素和/或甲基纤维素。本专利技术更优选的配方组成是第一种微丸含药丸芯磷酸川芎嗪 30-60％微晶纤维素或淀粉10-50％ 乳糖或蔗糖 5-50％羟丙基甲基纤维素或甲基纤维素0-2.5％控释层 乙基纤维素水分散体或丙烯酸树脂 10-40％第二种微丸含药丸芯磷酸川芎嗪 30-60％微晶纤维素或淀粉10-46％乳糖或蔗糖 4-40％羟丙基甲基纤维素或甲基纤维素0-2.5％溶胀层 羟丙基甲基纤维素5-30％控释层 乙基纤维素水分散体或丙烯酸树脂 15-40％以上各组百分比均以该种微丸的总重量计。上述所含第一种微丸与第二种微丸的重量比优选为1∶0.5-3。上述优选的配方组成体外释放度约为第一种微丸2小时4小时6小时12小时16小时5-15％ 10-20％ 20-45％ 50-70％ 60-85％第二种微丸2小时4小时6小时12小时16小时7-20％ 30-55％ 55-75％ 70-97％ 90-99％两种组合后2小时4小时6小时12小时16小时6-20％ 17-48％ 35-55％ 60-80％ 80-95％由第一种微丸的释放曲线可以看出，这种微丸整个释放过程都很缓慢，在体内血浓难以达到一定的治疗水平；而第二种微丸前期释放较快，在体内能迅速达到血浓但不能维持一段时间，没有较好的缓释效果，只有将第一种微丸和第二种微丸组合起来才能在体内迅速达到一定的浓度又能维持一个恒定的时间。本专利技术的两种微丸按比例组合后，可以直接灌装入硬胶囊中，也可以装入包装袋中，还可以添加其它药用辅料压制成片剂，这些后续的制备方法都是药学上惯用的方法。本专利技术的磷酸川芎嗪缓释微丸制剂的制备方法如下将磷酸川芎嗪与辅料混合均匀，制成软材后在挤出滚圆机中制备含药丸芯；或者将含有磷酸川芎嗪的溶液通过流化床喷到空白丸芯或空白辅料上；或者将磷酸川芎嗪和辅料混合，在流化床中喷入含有粘合剂的溶液，即得含药丸芯。如果是第二种微丸，则在得到含药丸芯后将溶胀层包衣液喷到含药丸芯上，此时的含药丸芯外层包了溶胀层，再在溶胀层上喷控释层包衣液。如果是第一种微丸，则直接在含药丸芯上喷控释层包衣液即可。两种微丸制成后，按比例混合即得本专利技术的磷酸川芎嗪缓释微丸制剂。附图说明图1是本专利技术磷酸川芎嗪24小时缓释微丸胶囊与市售的普通片的比格犬口服给药时的血浓经时曲线(n＝3)具体实施方式实施例1第一种微丸用量含药丸芯 淀粉 85mg蔗糖 15mg磷酸川芎嗪 130mg羟丙基甲基纤维素E3 5mg控释层乙基纤维素水分散体(surelease) 60mg(以固含量计)第二种微丸用量含药丸芯 淀粉 85mg蔗糖 15mg磷酸川芎嗪 130mg羟丙基甲基纤维素E3 5mg溶涨层羟丙基甲基纤维素E5 50mg控释层乙基纤维素水分散体(surelease) 85mg(以固含量计)以上重量为每颗胶囊所含的重量。制备方法按1000颗胶囊的量投料。第一种微丸的制备，步骤一，将磷酸川芎嗪溶于含有羟丙基甲基纤维素E3的蒸馏水中，溶解后作为含药溶液备用，另称取蔗糖，淀粉的混合辅料置于流化床中，然后将含药溶液喷到混合辅料上，得到含药丸芯；步骤二，称取乙基纤维素水分散体(surelease)用去离子水稀释到一定的固含量，搅匀，作为控释层包衣液，然后将包衣液喷到步骤一中所得微丸上，即得。第二种微丸的制备，步骤一，将磷酸川芎嗪溶于含有羟丙基甲基纤维素E3的蒸馏水中，溶解后作为含药溶液备用，另称取蔗糖，淀粉的混合辅料置于流化床中，然后将含药溶液喷到混合本文档来自技高网...

【技术保护点】
磷酸川芎嗪缓释微丸制剂，其特征是：含有两种微丸，两种微丸组成及重量百分比为：第一种微丸：含药丸芯５０－９５％控释层５－５０％第二种微丸：含药丸芯１５－８９％溶胀层３－４０％控释层８ －４５％其中第一种微丸与第二种微丸的重量比为１∶０．２－５。

【技术特征摘要】
1.磷酸川芎嗪缓释微丸制剂，其特征是含有两种微丸，两种微丸组成及重量百分比为第一种微丸含药丸芯 50-95％控释层 5-50％第二种微丸含药丸芯 15-89％溶胀层 3-40％控释层 8-45％其中第一种微丸与第二种微丸的重量比为1∶0.2-5。2.权利要求1的磷酸川芎嗪缓释微丸制剂，其中溶胀层选自羟丙基甲基纤维素、低取代羟丙基纤维素或交联聚维酮；控释层是乙基纤维素和/或丙烯酸树脂类聚合物。3.权利要求1的磷酸川芎嗪缓释微丸制剂，其中含药丸芯主要含磷酸川芎嗪、填充剂、渗透压促进剂。4.权利要求3的磷酸川芎嗪缓释微丸制剂，还含有粘合剂。5.权利要求3或4的磷酸川芎嗪缓释微丸制剂，其中填充剂选自淀粉、β-环糊精、微品纤维素或糊精中的一种或几种；渗透压促进剂选自乳糖、蔗糖、果糖、葡萄糖或甘露醇中的一种或几种，粘合剂是羟丙基甲基纤维素和/或甲基纤维素。6.权利要求1的磷酸川芎...

【专利技术属性】
技术研发人员：平其能，肖衍宇，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：84[中国|南京]