外用剂制造技术

本发明专利技术提供一种外用剂，其特征在于，含有以下成分（Ａ）和（Ｂ）：（Ａ）为下述通式（１）表示的化合物或其盐，（见图）式中，Ｒ↑［１］表示具有环状构造的有机残基，该环状构造可具有取代基；Ｒ↑［２］表示氢原子或低级烷基；Ｘ表示乙烯基或亚乙烯基，（Ｂ）为单萜类。本发明专利技术的外用剂具有优异的经皮肤吸收性。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及通过皮肤的吸收性优异的斯达汀(statin)类或其盐作为有效成分的外用剂。
技术介绍
匹伐他汀(pitavastatin)、普伐他汀(pravastatin)等的斯达汀类，具有优异的HMG-CoA还原酶阻碍活性，作为高血脂病治疗药(专利文献1、2)和老年前期精神病(Alzheimer)治疗药(专利文献3～5)很有用是已知的，也已用作经口服用的锭剂等制剂，而且仍在持续开发研究。此外，近年来对于治疗骨质疏松症(专利文献6)等病症也有疗效的报导。另一方面，这些HMG-CoA还原酶阻碍剂，除了治疗上述病症外，还用作局部治疗药物，抑制粉刺、干癣，头皮(专利文献7、8)，抑制体毛生长(专利文献9)、防止皮肤老化(专利文献10、11)等病症也是已知的，作为外用剂也要求开发研制。然而，作为外用剂，开发研制时，由于皮肤具有抑制内部的水分蒸发，防御外部异物侵害的屏障功能，所以药物很难被皮肤所吸收，为此，对于外用剂要求提高它的经皮肤吸收性。专利文献1美国专利第5856336号说明书专利文献2美国专利第4346227号说明书专利文献3美国专利第6080778号说明书专利文献4美国专利第6472421号说明书专利文献5美国专利第6511800号说明书专利文献6美国专利第6022887号说明书专利文献7美国专利第5730992号说明书专利文献8美国专利第6126947号说明书专利文献9美国专利第5840752号说明书专利文献10美国专利第5733558号说明书专利文献11美国专利第5902805号说明书
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种含有斯达汀(statin)类或其盐作为有效成分的经皮肤吸收性优异的外用剂。本专利技术人为了得到含有斯达汀(statin)类或其盐的经皮肤吸收性优异的外用剂，经过深入的研究，结果发现，通过在作为HMG-CoA还原酶阻碍剂的已知的下述通式(1)表示的化合物中组合配入单萜类，可获得具有优异经皮肤吸收性的外用剂，至此完成本专利技术。即，本专利技术提供的外用剂含有以下成分(A)和(B)(A)为以下述通式(1)表示的化合物或其盐 [式中，R1表示具有环状构造的有机残基，该环状构造可具有取代基；R2表示氢原子或低级烷基；X表示乙烯基或亚乙烯基](B)单萜类含有通式(1)表示化合物或其盐和单萜类的本专利技术外用剂具有优异的经皮肤吸收性。具体实施例方式本专利技术中使用通式(1)表示的化合物或其盐，是已知用作高血脂病治疗药的HMG-CoA还原酶阻碍剂的化合物。作为通式(1)中R1所表示的具有环状构造的有机残基，例如有吲哚基，茚基、吡啶基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基(pyrazolopyridyl)、噻吩并吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、吲哚嗪基(indolyzinyl)、喹啉基、萘基、六氢化萘、环己基、苯基甲硅烷基苯基、苯基噻吩基和苯基呋喃基等。其中优选六氢化萘基、吲哚基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基或喹啉基。作为上述有机残基可具有的取代基，例如有羟基、烷基、烷氧基烷基、烷基羰基氧基(alkylcarbonyloxy)、烷基氨基、烷基磺酰基氨基、苯基磺酰基氨基、可用烷基或苯基取代的氨基甲酰基、无取代的苯基、卤代苯基、烷基苯基、烷氧基苯基、桥氧基(oxo)等。这些中，优选烷基、烷氧基烷基、烷基羰基氧基、烷基氨基、烷基磺酰基氨基、苯基磺酰氨基、烷基氨基甲酰基、苯基氨基甲酰基，无取代的苯基、卤代苯基、烷基苯基、烷氧基苯基。作为烷基，可以是直链，支链或环状的任一种，其碳原子数优选为1～6，更优选为1～4。烷氧基烷基、烷基羰基氧基、烷基氨基、烷基磺酰基氨基、烷基苯基和烷氧基苯基中的烷基部分相同。作为烷基，可举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。作为烷氧基烷基，优选碳原子数为2～7，例如有甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基等。作为烷基羰基氧基，例如有乙酰氧基、异丁基羰基氧基、新戊酰氧基等。作为烷基氨基，可举出甲基氨基、乙基氨基等。作为烷基磺酰基氨基，例如有甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基、N-甲基-N-甲基磺酰基氨基。作为烷基氨基甲酰基可举出甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基等。作为卤代苯基，可以举出氯代苯基，氟代苯基，溴代苯基、碘代苯基等。作为烷基苯基，可举出甲苯基、乙苯基等。作为烷氧基苯基，可举出甲氧基苯基、乙氧基苯基。卤原子、烷基或烷氧基在苯基上的取代位置没有特殊限定，优选在对位(p-位)。上述R1中，特别优选异丙基、环丙基或p-氟代苯基。上述通式(1)中，以R2表示的低级烷基，是指碳原子数1～6的烷基，例如上述所记载的物质。作为用通式(1)表示化合物的盐，没有特殊限定，只要是生理学允许的盐就可以，具体有钠盐，钾盐等碱金属盐，钙盐，镁盐等碱土金属盐，苯乙胺盐等有机胺盐、铵盐等，这些中，优选钠盐或钙盐，特别优选为钙盐。作为通式(1)表示的化合物，例如有以下文献中记载的，即美国专利第4739073号、欧洲专利申请公开第114027号、第367895号、美国专利第5001255号、第4613610号、第4851427号、第4755606号、第4808607号、第4751235号、第4939159号、第4822799号、第4804679号、第4876280号、第4829081号、第4927851号、第4588715号的各说明书、F·G·Kathawala，医学研究评论(Medical ResearchReviews)11，121-146(1991)、欧洲专利申请公开第304063号、第330057号，美国专利第5026708号、第4868185号、欧洲专利申请公开第324347号、第300278号、美国专利第5013749号、第5872130号、第5856336号、第4231938号、第4444784号、第4346227、第5354772号、第5273995号、第5177080号、第3983140号、日本国专利第2648897号、美国专利第5260460号的各个说明书、生物有机和药物化学(Bioorganic & Medicinal Chemistry)，5，437(1977)、日本国专利第2569746号说明书、欧洲专利第304063号说明书、美国专利第5856336号说明书等。具体来说，优选为洛伐他汀(lovastatin)((+)-(1S，3R，7S，8S，8aR)-1，2，3，7，8，8a-六氢-3，7-二甲基-8-[2-[(2R，4R)-四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基]乙基]-1-萘基(S)-2-甲基丁酸酯美国专利第4231938号说明书)；辛伐他汀(Simvastatin)((+)-(1S，3R，7S，8S，8aR)-1，2，3，7，8，8a-六氢-3，7-二甲基-8-[2-[(2R，4R)-四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基]乙基]-1-萘基2，2-二甲基丁酸酯美国专利第4444784号说明书)；普伐他汀(pravastatin)((+)-(3R，5R)-3，5-二羟基-7-[(1S，2S，6S，8S，8aR)-6-羟基-2-甲基-8-[(S)-2-甲基丁酰氧]-1，2，6，7，8，8a-六氢-1-萘基]庚酸美国专本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种外用剂，其特征在于，含有以下成分（Ａ）和（Ｂ）：　　　　（Ａ）为下述通式（１）表示的化合物或其盐，　　　　Ｒ↑［１］－Ｘ－＊Ｈ－ＣＨ↓［２］＊Ｈ－ＣＨ↓［２］－ＣＯＯＲ↑［２］　　（１）　　　　式中，Ｒ↑［１］表示具有环状构造的有机残基，该环状构造可具有取代基；Ｒ↑［２］表示氢原子或低级烷基；Ｘ表示乙烯基或亚乙烯基，　　　　（Ｂ）为单萜类。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2004-3-31 60/557,6871.一种外用剂，其特征在于，含有以下成分(A)和(B)(A)为下述通式(1)表示的化合物或其盐， 式中，R1表示具有环状构造的有机残基，该环状构造可具有取代基；R2表示氢原子或低级烷基；X表示乙烯基或亚乙烯基，(B)为单萜类。2.如权利要求1所述的外用剂，其特征在于，成分(A)为洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、罗苏伐他汀、匹伐他汀或它们的盐。3.如权利要求1或2所述的外用剂，其特征在于，成分(A)为匹伐他汀、阿托伐他汀或普伐他汀或它们的盐。4.如权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：中井达也，金箱真，
申请(专利权)人：兴和株式会社，日产化学工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]