将脱碳乙氧基氯雷他定或其可药用盐用于制备治疗荨麻疹的药物的用途制造技术

本发明专利技术公开的是将有效治疗量的脱碳乙氧基氯雷他定或其可药用盐用于制备治疗荨麻疹、同时可减少发生与施用非镇静性抗组胺药物相关的不良副作用的药物的用途。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术的方法包括施用有效治疗量的氯雷他定(loratadine)代谢衍生物。化学上地，这种衍生物是8-氯-6，11-二氢-11-(4-亚哌啶基)-5H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶，被称为脱碳乙氧基氯雷他定(descarboethoxyloratadine，DCL)。Quercia等在Hosp.Formul.28137-53(1993)和美国专利4,659,716号中对此化合物进行过具体描述。氯雷他定是组胺H-1受体蛋白的拮抗剂。组胺的H-1受体和H-2受体是两种已被充分鉴定的形式。H-1受体介导对传统抗组胺药物的拮抗反应。H-1受体存在于例如人和其它哺乳动物的回肠、皮肤和支气管平滑肌中。氯雷他定优先与外周的H-1受体而非中枢的H-1受体结合。Quercia等，Hosp.Formul.28137-53(1993)。在豚鼠中，氯雷他定与特非那定(terfenadine)相比，是对5-羟色胺诱导支气管痉挛的较有力的抑制剂。同上137-38。它在动物模型中的抗过敏作用可与特非那定和阿司咪唑(astemizole)相比。同上，138。然而，用标准的动物模型试验，在毫克对毫克的基础上，氯雷他定对过敏性支气管痉挛的抑制作用比特非那定强四倍。同上。而且，通过评价药物抑制风团形成的能力证明了氯雷他定在人类中的抗组胺作用。同上。临床效力试验表明氯雷他定是有效的H-1拮抗剂。Clissold等，药物3742-57(1989)。通过H-2受体介导的反应，组胺在哺乳动物中刺激胃酸分泌，在离体哺乳动物心房中促进变时性效应。氯雷他定对组胺诱导的胃酸分泌无效，并且也不改变组胺对心房的变时性效应。所以，氯雷他定对H-2受体没有明显作用。除被彻底代谢外，氯雷他定能被很好地吸收。Hilbert等，临床药理学杂志27694-98(1987)。其主要的代谢产物已确定为DCL，据报导有药理学活性。Clissold，药物3742-57(1989)。在美国专利4,659,716号中也报导其具有抗组胺活性。该专利推荐的口服剂量范围为5-100mg/天，优选10-20mg/天。氯雷他定治疗季节性过敏性鼻炎的效力可与特非那定相比。Quercia等，Hosp.Formul.28137，141(1993)。氯雷他定开始起效比阿司咪唑要快得多。同上。Clissold等在药物3742，50-54(1989)中论述，研究表明氯雷他定在季节性和全年性鼻炎、感冒(用假麻黄碱)和慢性荨麻疹中有效。也有建议说氯雷他定会对过敏性气喘的治疗有效。Temple等，前列腺素35549-554(1988)。氯雷他定也许对晕动病和眩晕的治疗有效。已发现一此抗组胺药对晕动病的预防和治疗有效。Wood，药物17471-79(1979)。已证明一些抗组胺药对前庭疾病如美尼尔氏病和其它类型的眩晕有效。Cohen等，神经学丛刊27129-35(1972)。此外，氯雷他定能用于治疗糖尿病型视网膜病和其它与糖尿病有关的微血管(small vessel)疾病。用链佐星(streptozocin)诱导的糖尿病大鼠进行的试验中，用抗组胺药物治疗可阻止视网膜组胺受体的激活，而该受体与糖尿病的发展相关。美国专利5,019,591号中阐明了用抗组胺药治疗视网膜病和与糖尿病有关的微血管疾病。也有人提出氯雷他定与非甾类抗炎剂或非麻醉性止痛药合用，会有利于咳嗽、感冒、类感冒和/或流感症状以及与它们相关的不舒适、疼痛、头痛、发烧和周身不适的治疗。治疗上述症状的方法中所应用的组合物可选地包括一种或多种其它的活性组分，包括减充血剂(如假麻黄碱)、咳嗽抑制剂/镇咳剂(如右旋甲氧甲基吗啡喃)或祛痰剂(如愈甘醚)。许多抗组胺药物有不良副作用。这些不良副作用包括镇静作用，胃肠不适，口干，便秘或腹泻等，但并不仅限于此。与其它抗组胺药相比，发现氯雷他定所引起的镇静作用相对较弱。而引起的疲劳、头痛和恶心等与应用特非那定时所观察到的相似。Quercia等，Hosp，Formul.28137，142(1993)。此外，已知非镇静类的组胺药(包括氯雷他定、阿司咪唑和特非那定)可对电生理带来严重不良副作用。这些不良副作用与QT间隔延长相关，包括但并不限于室颤和心律失常，如室性心动过速或torsades depointes。Knowles，加拿大医用药理学杂志，4533，37(1992)；Craft，英国医学杂志，292660(1986)；Simons等，柳叶刀，2624(1988)；Unknown，药物的副作用年刊12:142和14:135。Quercia等在Hosp.Formul.28137，142(1993)中指出，具报导在接受特非那定同时使用凯托康唑(ketoconazole)或红霉素的“健康”患者中出现严重的心血管方面的不良副作用，包括torsades de pointes和其它心室的心律失常。Quercia等又指出，也有与阿司咪唑和红霉素或与红霉素加凯托康唑同时应用引起心律失常的报导。因此他警告氯雷他定不要与凯托康唑、伊曲康唑(itraconazole)、大环内酯类如红霉素同时应用。此外，已知凯托康唑和/或红霉素干扰细胞色素P450，由此可抑制非镇静性抗组胺药如特非那定和阿司咪唑的代谢。因为干扰氯雷他定的代谢，所以与氯雷他定或其它已知的抑制细胞色素P450的非镇静性抗组胺药物如凯托康唑，伊曲康唑和红霉素(但并不仅限于这些)之间很可能存在不良的相互作用。Brandes等在癌症研究(52)3796-3800(1992)中指出药物在体内促进肿瘤生长的趋势与抑制Con A刺激淋巴细胞进行有丝分裂相关，Brandes等，国家癌症研究所杂志86(10)771-775(1994)，通过体外方法对氯雷他定进行的评定预测它在体内能促进肿瘤生长。他发现氯雷他定和阿司咪唑与黑色素瘤和纤维肉瘤的生长均有关系。该研究中氯雷他定的剂量是10mg/天。上面的参考文献中没有讲授本专利技术的方法，包括给人施用DCL，而又避免了与施用非镇静性抗组胺药相关的不良副作用，也没有使这些方法成为可能；参考文献单独或联合起来也没建议这些方法。所以，特别希望找到一种治疗方法，它具有已知非镇静性抗组胺药物的优点而不具有前面提到的缺点。
技术实现思路
现在已经发现DCL是一种有效的非镇静性抗组胺药物，它能用于治疗人类的过敏性鼻炎，同时又避免了通常与应用氯雷他定、阿司咪唑、特非那定等其它属于非镇静性抗组胺类药物相关的不良副作用。这些不良副作用包括心律失常、心脏传导障碍、疲劳、头痛、胃肠不适、食欲刺激、体重增加、口干和便秘或腹泻，但并不仅限于这些。并且DCL可用于治疗过敏性鼻炎而避免了与氯雷他定和其它非镇静性抗组胺药物相关的肿瘤促进作用。因此，本专利技术也涉及到治疗人类过敏性鼻炎的新方法，而患者的患癌倾向和癌症发生率比通常的要高。而且，现在也已经发现DCL可用于治疗人类的过敏性气喘，同时又避免了与应用其它非镇静性抗组胺药物相关的不良副作用。如上所述，这些副作用的例子是食欲刺激、体重增加、促进肿瘤、心律失常和心脏传导障碍。因此，本专利技术也涉及到治疗人类过敏性气喘的一种新方法，而患者的患癌倾向和癌症发生率比通常要高。此外，DCL可用于治疗人类与糖尿病相关的视网膜病变和微血管疾病，同本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种将有效治疗量的脱碳乙氧基氯雷他定或其可药用盐用于制备治疗荨麻疹、同时可减少发生与施用非镇静性抗组胺药物相关的不良副作用的药物的用途。

【技术特征摘要】
US 1994-12-30 3666511.一种将有效治疗量的脱碳乙氧基氯雷他定或其可药用盐用于制备治疗荨麻疹、同时可减少发生与施用非镇静性抗组胺药物相关的不良副作用的药物的用途。2.权利要求1的用途，其中，所述不良副作用是指心律失常或肿瘤促进作用。3.权利要求1的用途，其中，避免了脱碳乙氧...

【专利技术属性】
技术研发人员：AK阿伯尔格，JR麦克库罗，ER史密斯，
申请(专利权)人：塞普拉科有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]