用于治疗和预防骨质疏松症的二膦酸制造技术

本发明专利技术涉及二膦酸或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗特征在于病理性增加的骨吸收的疾病、特别是用于预防和治疗骨质疏松症的药物中的应用。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及二膦酸(盐)的应用，尤其是(1-羟基-3-(N-甲基-N-戊基)氨基亚丙基-1，1-二膦酸(伊班膦酸，ibandronic acid)或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗特征在于病理性增加的骨吸收的疾病、特别是用于预防和治疗骨质疏松症的药物中的应用。
技术介绍
骨主要起支撑作用，因而经常被认为是简单的构架物质。但是，骨是能够适合广泛的不同要求(它所暴露在的刺激物和伤害物(noxae))的复杂生物材料。内部假肢(endoprostheses)可以用作骨和关节的替代物。但是，内部假肢，即便经过了很高程度的人体工程学改良，对环境因子和负荷因子没有活性作用。人和哺乳动物的许多疾病中涉及异常的骨吸收或与之相关。这些疾病包括但不限于骨质疏松症、佩吉特氏(Paget’s)病、假肢周围的骨流失或骨质溶解、恶性血钙过多和转移性骨病。这些疾病中最常见的是骨质疏松症，它最常见于绝经后的妇女。因为骨质疏松症和其它的与骨流失有关的疾病都是慢性病，所以认为适当的疗法通常也需要慢性治疗。二膦酸(盐)，即二膦酸或其药学上可接受的盐，是天然焦磷酸的合成类似物。由于它们对固相磷酸钙的显著亲合力，二膦酸(盐)能牢固地结合到骨矿物质上。具有药理学活性的二膦酸(盐)是本领域熟知的，并且是有效的骨吸收的抑制剂，因此可以用于治疗和预防涉及异常骨吸收的疾病，特别是骨质疏松症、佩吉特氏病、恶性血钙过多、转移性和代谢性骨病。作为药物的二膦酸(盐)记载在例如EP-A-170,228、EP-A-197,478、EP-A-22,751、EP-A-252,504、EP-A-252,505、EP-A-258,618、EP-A-350,002、EP-A-273,190和WO-A-90/00798等中，它们在这里都引作参考。现在已经上市的二膦酸(盐)的药物形式是口服制剂(片剂或胶囊)或静脉注射或输液用的溶液。它们在以治疗剂量施用时有较好的全身耐受性。但是，二膦酸(盐)类物质对皮肤和粘膜有刺激性，连续口服可能会产生消化道副作用，例如食道不良反应或肠胃紊乱。结果，同时也因为它们较低的口服生物利用率，迄今为止其口服给药途径仍然必须遵循对病人不便的使用方法。二膦酸(盐)可以分成具有不同作用模式的两类。伊班膦酸(盐)属于比较有效的含氮二膦酸(盐)[Russell 1999 Russell RGG，Rogers MJ.二膦酸类从实验室到临床再到实验室。Bone 25(1)97-106(1999)；Rogers MJ，Gordon S，Benford HL，Coxon FP，Luckman SP，Monkkonen J，Frith JC.二膦酸类作用的细胞分子机制。Cancer 88(12)Suppl2961-2978(2000)]。伊班膦酸(盐)是目前处于临床开发中的对骨质疏松症和转移性骨疾病最有效的二膦酸(盐)之一。在骨吸收的动物模型中，伊班膦酸(盐)的效力分别比利塞膦酸(盐)、阿仑膦酸(盐)、帕米膦酸(盐)和氯屈膦酸(盐)高出2、10、50和500倍[Mühlbauer R.C.，F.Bauss，R.Schenk，M.Janner，E.Bosies，K.Strein和H.Fleisch，BM 21.0955--一种有效的新的抑制骨吸收的二膦酸类化合物。J.Bone Miner.Res.61003-1011(1991)]。伊班膦酸(盐)能够在不对矿化产生任何损害的情况下抑制骨吸收(Mühlbauer R.C.，F.Bauss，R.Schenk，M.Janner，E.Bosies，K.Strein和H.Fleisch，BM 21.0955--一种有效的新的抑制骨吸收的二膦酸类化合物。J.Bone Miner.Res.61003-1011(1991))。已经证明它能降低破骨细胞的活性从而抑制骨破坏。它在高剂量时也会减少破骨细胞的数量(MühlbauerR.C.，F.Bauss，R.Schenk，M.Janner，E.Bosies，K.Strein和H.Fleisch，BM 21.0955--一种有效的新的抑制骨吸收的二膦酸类化合物。J.BoneMiner.Res.61003-1011(1991))。如上所述，二膦酸(盐)已经被接受在控制骨质疏松症方面具有较强的功效。但是，由于与口服生物利用率低有关的施用限制和肠胃作用的隐患，显然需要能够提供改进的方便性和适应性、产生更高的顺从性和较好的病人管理/满意程度的给药方案。本领域已经公开了间歇给药方案例如每周用药一次，但是这种间歇治疗不能产生理想的效果。
技术实现思路
现已发现，通过每月施用50至250mg的二膦酸或其药学上可接受的盐，特别是每月施用伊班膦酸(盐)，即伊班膦酸或其药学上可接受的盐，可以改善对特征在于病理性增加的骨吸收的疾病(例如骨质疏松症)的预防或治疗。因此，本专利技术涉及二膦酸或其药学上可接受的盐、特别是伊班膦酸或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗特征在于病理性增加的骨吸收的疾病的药物中的应用，其中所述的药物a)含有约50至250mg、优选约100至150mg的二膦酸或其药学上可接受的盐，且b)每月在一天或连续的两天或三天口服用药。每月口服施用至少120％、特别是120％至200％预期剂量的治疗，在方便性和顺从性方面会更加有利于病人，并具有较好的结果。“预期剂量”(100％)是指累积的有效日剂量。在完成伊班膦酸(盐)的临床开发计划之前，当停药间隔超过每日施用时，二膦酸(盐)都没能有前景地表现出减少骨折的功效。总之，按照单次或者多次片剂给药方案，按月口服二膦酸盐能产生减少骨折的好处是非常意外的。因此，本专利技术涉及二膦酸或其药学上可接受的盐、特别是伊班膦酸或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗特征在于病理性增加的骨吸收的疾病(例如骨质疏松症)的药物中的应用，其中所述的药物含有至少120％预期有效日剂量的二膦酸或其药学上可接受的盐，并且每月在一天或连续的两天或三天用药。更优选地，本专利技术包括伊班膦酸或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗特征在于病理性增加的骨吸收的疾病的药物中的应用，其中所述的药物a)含有约100至约150mg的伊班膦酸或其药学上可接受的盐，且b)每月在一天或连续的两天或三天口服用药。具体实施例方式术语“二膦酸(盐)”是指特征在于两个膦酸基团通过膦醚键结合到一个中心(孪位的)碳原子上的化合物。这种P-C-P结构如下面的式I所示。应该指出的是，这里在提到本专利技术的治疗剂时所用的术语“二膦酸”也旨在包括二膦酸(盐)、二膦酸以及它们的盐和衍生物。除非特别说明，在提到二膦酸盐时所用的具体命名无意限制本专利技术的范围。这里使用的术语“药学上可接受的”是指从毒性角度看该盐或螯合剂是可以接受的。这里使用的术语“药学上可接受的盐”是指铵盐、碱金属盐如钾盐和钠(包括单钠、二钠和三钠)盐(这些是优选的)、碱土金属盐如钙盐和镁盐、有机碱的盐如二环己基胺盐、N-甲基-D-葡糖胺盐和氨基酸的盐如精氨酸盐、赖氨酸盐等。术语“特征在于病理性增加的骨吸收的疾病”是指医学上定义的原因已知或未知的疾病(如绝经后的骨质疏松症、先天性的青少年骨质疏松症、伴有克莱恩费尔特综合征的骨质疏松症、男性骨质疏松症、营养因素导致的骨质疏松症、器官移本文档来自技高网...

【技术保护点】
二膦酸或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗特征在于病理性增加的骨吸收的疾病的药物中的应用，其中所述的药物　　　　ａ）含有至少１２０％预期有效日剂量的二膦酸或其药学上可接受的盐，及一种或多种药学上可接受的赋形剂；且　　　　ｂ）每月在一天或连续的两天或三天口服用药。

【技术特征摘要】
EP 2002-5-10 02010136.61.二膦酸或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗特征在于病理性增加的骨吸收的疾病的药物中的应用，其中所述的药物a)含有至少120％预期有效日剂量的二膦酸或其药学上可接受的盐，及一种或多种药学上可接受的赋形剂；且b)每月在一天或连续的两天或三天口服用药。2.如权利要求1的应用，其中所述的疾病是骨质疏松症。3.如权利要求1或2的应用，其中所述的有效剂量是约100mg至约150mg的二膦酸或其药学上可接受的盐。4.如权利要求1至3中任意一项的应用，其中所述的二膦酸是伊班膦酸或其药学上可接受的盐。5.如权利要求1至4中任意一项的应用，其中所述的有效剂量是约100mg的二膦酸或其药学上可接受的盐。6.如权利要求1至4中任意一项的应用，其中所述的有效剂量是约150mg的二膦酸或其药学上可接受的盐。7.如权利要求1至6中任意一项的应用，其中所述的二膦酸或其药学上可接受的盐是伊班膦酸单钠盐一水合...

【专利技术属性】
技术研发人员：F鲍斯，B皮希勒，S特利，
申请(专利权)人：弗哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]