用作激酶抑制剂的1H-噻吩并[2,3-c]吡唑衍生物制造技术

公开了如说明书中所定义的式（Ⅰ）的噻吩并［２，３－ｃ］吡唑衍生物及其药学可接受的盐，它们的制备方法及含它们的药物组合物；本发明专利技术的化合物可用于治疗、治疗与蛋白激酶活性无节制有关的疾病，像癌症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及噻吩并-吡唑衍生物，它们的制备方法，含它们的药物组合物，以及它们作为治疗剂的用途，特别是治疗癌症和细胞增殖病症。
技术介绍
蛋白激酶(PKs)机能障碍是许多疾病的标志。涉及人类癌症的大部分致癌基因和原癌基因都编码PKs。PKs活性升高还涉及许多非-恶性疾病，如良性前列腺增生、家族性腺瘤病、息肉病、神经-纤维瘤病、牛皮癣、与动脉粥样硬化有关的血管平滑肌细胞增殖、肺纤维化、关节炎、肾小球性肾炎和手术后狭窄及再狭窄。PKs还涉及炎性状态和病毒与寄生虫的增殖。PKs还在神经变性病症的发病机理和发展方面起主要作用。PKs机能障碍或无节制可参见，如Current Opinion in ChemicalBiology 1999，3，459-465。本领域已知的、涉及癌细胞生长的若干蛋白激酶中有Aurora激酶，特别是Aurora-2。发现Aurora-2在许多不同的肿瘤类型中过量表达。它的基因座位于图谱的20q13，一种常常在许多癌症(包括乳腺癌[Cancer Res.1999，59(9)，2041-4]和结肠癌)中扩增的染色体区域。20q13扩增与结节-阴性的乳腺癌患者中的预后不良有关且Aurora-2表达增加表示预后不良并降低了膀胱癌患者的存活时间[J.Natl.Cancer Inst.，2002，94(17)，1320-9]。Aurora-2在癌症中异常中心体功能方面的作用参见Molecular Cancer Therapeutics，2003，2，589-595和Curr.Opin.Gene t.& Dev 2004，14(1)，29-36。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供化合物，它们作为对抗由蛋白激酶活性，更具体而言是Aurora激酶活性失调引起的和/或与其有关的宿主疾病的药剂用于治疗。另一目的是提供化合物，它们具有蛋白激酶抑制活性且，更具体而言，Aurora激酶抑制活性。本专利技术人现已发现某些噻吩并吡唑化合物及其衍生物具有蛋白激酶抑制活性，例如，Aurora激酶抑制活性。更具体而言，本专利技术化合物可用于治疗各种癌症包括，但不限于癌如膀胱、乳腺、结肠、肾、肝、肺(包括小细胞肺癌)、食道、胆囊、卵巢、胰腺、胃、子宫颈、甲状腺、前列腺和皮肤(包括鳞状上皮细胞癌)；淋巴系造血肿瘤，包括白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、非-何杰金氏淋巴瘤、多毛细胞淋巴瘤和Burkett′s淋巴瘤；骨髓系造血肿瘤，包括急性和慢性骨髓性白血病、骨髓发育异常综合征和早幼粒细胞白血病；间质源肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；中枢和外周神经系统肿瘤，包括星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；其它肿瘤，包括黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤(keratoxanthoma)、甲状腺滤泡癌和卡波济氏肉瘤。由于PKs和Aurora激酶在调节细胞增殖方面的重要作用，这些噻吩并-吡唑衍生物还可用于治疗各种细胞增殖病症，如良性前列腺增生、家族性腺瘤病、息肉病、神经-纤维瘤病、牛皮癣、与动脉粥样硬化有关的血管平滑肌细胞增殖、肺纤维化、关节炎、肾小球性肾炎和手术后狭窄及再狭窄。因此，在第一个实施方案中，本专利技术提供一种治疗由蛋白激酶活性改变引起的和/或与蛋白激酶活性改变有关的细胞增殖病症的方法，其包括对有此需要的哺乳动物给予有效量的式(I)化合物或其异构体、互变异构体、载体、代谢物、前体药物及药学可接受的盐 其中R是任选取代的芳基或杂芳基；R1和R2代表，相同或不同且彼此独立的，氢原子、直链或支链C1-C3烷基或基团-CONH2或-CH2NR′R″或，与和其键合的碳原子一起，R1和R2可形成C3-C6环烷基；条件是R1和R2中至少一个不是氢原子；R′和R″代表，相同或不同且彼此独立的，氢原子或直链或支链C1-C3烷基或，与和它们键合的氮原子一起，R′和R″可形成下式的杂环 其中R是氢原子或直链或支链C1-C3烷基；R3是氢或卤素原子或选自羟基、氰基、直链或支链C1-C3烷基或C1-C3烷氧基的基团。上述方法能够治疗由Aurora激酶活性改变引起的和/或与Aurora激酶活性有关的细胞增殖病症。在上述方法的优选实施方案中，细胞增殖病症是癌症。可治疗的具体的癌症类型包括，癌、鳞状上皮细胞癌、骨髓或淋巴系的造血肿瘤、间质源的肿瘤、中枢和外周神经系统的肿瘤、黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡癌和卡波济氏肉瘤。本专利技术还提供式(I)的化合物或其异构体、互变异构体、载体、代谢物、前体药物及药学可接受的盐 其中R是任选取代的芳基或杂芳基；R1和R2代表，相同或不同且彼此独立的，氢原子、直链或支链C1-C3烷基或基团-CONH2或-CH2NR′R″或，与和其键合的碳原子一起，R1和R2可形成C3-C6环烷基；条件是R1和R2中至少一个不是氢原子；R′和R″代表，相同或不同且彼此独立的，氢原子或直链或支链C1-C3烷基或，与和它们键合的氮原子一起，R′和R″可形成下式的杂环 其中R是氢原子或直链或支链C1-C3烷基；R3是氢或卤素原子或选自羟基、氰基、直链或支链C1-C3烷基或C1-C3烷氧基的基团。本专利技术还包括合成式(I)的噻吩并-吡唑化合物和药学可接受的盐及含它们的药物组合物的方法。参考下列详细描述可更好地了解并很容易获得对本专利技术更完整的认识及其许多伴随的优点。专利技术详述作为蛋白激酶抑制剂的许多杂环化合物都是本领域已知的。作为举例，在国际专利申请WO 01/12189、WO 01/12188、WO 02/48114和WO 02/70515中，所有都是以申请人本人的名义递交的，已经公开了2-甲酰胺基-吡唑和2-脲基-吡唑衍生物。WO 00/69846、WO 02/12242、WO 03/028720、WO 03/097610以及WO 2004007504和WO 2004013146申请(分别要求2002年7月17日的US 60/396,174；和2002年7月25日的US 60/398,121的优先权)中，所有都是以申请人本人的名义递交的，已经公开了含吡唑部分且具有激酶抑制活性的稠合双环化合物。此外，5-苯磺酰基-噻吩并[2，3-c]吡唑衍生物作为用于制备更复杂的杂环结构的合成中间体也是本领域已知的，正如Monatshefte furChemie 128，687-696(1997)中所报道的。本专利技术的化合物落在上述WO 2004013146的通式范围之内，但其中并未具体举例说明。本专利技术式(I)的化合物具有不对称碳原子且因此可以以独立的旋光异构体、外消旋混合物或含两种旋光异构体其中一种的大部分的任何其它混合物的形式存在，它们全部落在本专利技术的范围之内。同样，式(I)化合物所有可能的异构体和它们的混合物以及两者的代谢物和药学可接受的生物前体(或者称作前体药物)作为抗肿瘤剂的用途也落在本专利技术的范围之内。前体药物是，在体内释放式(I)的活性母体药物的任意共价键合的化合物。当化合物以互变异构形式存在时，各形式被预期包括在本专利技术之内，而无论它是平衡存在还是其中一种形式占优。除非另有说明，当只给出下列式(Ia)或(Ib)的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于治疗由蛋白激酶活性改变引起的和／或与蛋白激酶活性改变有关的细胞增殖病症的方法，其包括在哺乳动物需要时，给予其有效量的式（Ⅰ）化合物或其异构体、互变异构体、载体、代谢物、前体药物及药学可接受的盐＊＊＊（Ⅰ）其中 Ｒ是任选取代的芳基或杂芳基；Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］代表，相同或不同且彼此独立的，氢原子、直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基或基团－ＣＯＮＨ↓［２］或－ＣＨ↓［２］ＮＲ′Ｒ″或，与和其键合的碳原子一起，Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］可形 成Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基；条件是Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］中至少一个不是氢原子；Ｒ′和Ｒ″代表，相同或不同且彼此独立的，氢原子或直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基或，与和它们键合的氮原子一起，Ｒ′和Ｒ″可形成下式的杂环＊＊＊ 其中Ｒ″′是氢原子或直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基；Ｒ↓［３］是氢或卤素原子或选自羟基、氰基、直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷氧基的基团。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2004-2-3 60/541,4521.一种用于治疗由蛋白激酶活性改变引起的和/或与蛋白激酶活性改变有关的细胞增殖病症的方法，其包括在哺乳动物需要时，给予其有效量的式(I)化合物或其异构体、互变异构体、载体、代谢物、前体药物及药学可接受的盐 其中R是任选取代的芳基或杂芳基；R1和R2代表，相同或不同且彼此独立的，氢原子、直链或支链C1-C3烷基或基团-CONH2或-CH2NR′R″或，与和其键合的碳原子一起，R1和R2可形成C3-C6环烷基；条件是R1和R2中至少一个不是氢原子；R′和R″代表，相同或不同且彼此独立的，氢原子或直链或支链C1-C3烷基或，与和它们键合的氮原子一起，R′和R″可形成下式的杂环 其中R是氢原子或直链或支链C1-C3烷基；R3是氢或卤素原子或选自羟基、氰基、直链或支链C1-C3烷基或C1-C3烷氧基的基团。2.根据权利要求1所述的方法，用于治疗由Aurora激酶活性改变引起的和/或与Aurora激酶活性改变有关的细胞增殖病症。3.根据权利要求2所述的方法，其中Aurora激酶是Aurora 2。4.根据权利要求1所述的方法，其中细胞增殖病症选自癌症、阿耳茨海默氏病、病毒感染、自身免疫病和神经变性病症。5.根据权利要求4所述的方法，其中癌症选自癌、鳞状上皮细胞癌、骨髓或淋巴系的造血肿瘤、间质源的肿瘤、中枢和外周神经系统的肿瘤、黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡癌和卡波济氏肉瘤。6.根据权利要求1所述的方法，其中细胞增殖病症选自良性前列腺增生、家族性腺瘤息肉、神经-纤维瘤病、牛皮癣、与动脉粥样硬化有关的血管平滑肌细胞增殖、肺纤维化、关节炎、肾小球性肾炎和手术后狭窄及再狭窄。7.根据权利要求1所述的方法，进一步包括在哺乳动物需要时，使其接受放疗或化疗以及至少一种细胞抑制或细胞毒性剂。8.根据权利要求1所述的方法，其中需要其的哺乳动物是人。9.一种用于抑制Aurora 2激酶活性的方法，其包括使所述激酶与有效量的权利要求1限定的化合物接触。10.式(I)的化合物或其异构体、互变异构体、载体、代谢物、前体药物及药学可接受的盐 其中R是任选取代的芳基或杂芳基；R1和R2代表，相同或不同且彼此独立的，氢原子、直链或支链C1-C3烷基或基团-CONH2或-CH2NR′R″或，与和它们键合的碳原子一起，R1和R2可形成C3-C6环烷基；条件是R1和R2中至少一个不是氢原子；R′和R″代表，相同或不同且彼此独立的，氢原子或直链或支链C1-C3烷基或，与和它们键合的氮原子一起，R′和R″可形成下式的杂环 其中R是氢原子或直链或支链C1-C3烷基；R3是氢或卤素原子或选自羟基、氰基、直链或支链C1-C3烷基或C1-C3烷氧基的基团。11.根据权利要求10所述的式(I)的化合物，其中R是基团，任选被进一步取代，选自噻吩基、呋喃基、吡咯基和苯基。12.根据权利要求11所述的式(I)的化合物，其中R是噻吩基、呋喃基、吡咯基、N-甲基-吡咯基、苯基和被卤素原子取代的苯基、杂环、杂环氧基或杂环烷基。13.根据权利要求12所述的式(I)的化合物，其中R选自2-噻吩基、2-呋喃基、1-甲基-吡咯基-2-基、苯基、4-氟苯基、4-(1-甲基-哌啶基-4-基氧基)苯基、4-(1-甲基-哌嗪基-4-基)苯基、4-(1-甲基-哌嗪基-4基-甲基)苯基、4-(吡咯烷-1-基)甲基-苯基、4-(哌啶-1-基)甲基-苯基、4-(1-甲基-哌嗪-4-基)甲基-苯基、4-(吗啉代-1-基)甲基-苯基、4-(烷氨基)甲基-苯基、4-(二烷氨基)甲基-苯基或4-(吗啉代-4-基)苯基。14.根据权利要求10所述的式(I)的化合物，其中R1和R2中的一个是氢原子或甲基且R1和R2中剩下的那一个是甲基、乙基或基团-CH2NR′R″，其中R′和R″是如上面所给出的。15.根据权利要求10所述的式(I)的化合物，其中R1和R2与和它们相连的碳原子一起形成C3-C6环烷基。16.根据权利要求15所述的式(I)的化合物，其中R1和R2与和它们相连的碳原子一起形成环丙基或环戊基。17.式(I)的化合物，其中R、R1和R2是如权利要求10中所定义的且R3代表氢、氟或氯原子、或选自羟基、甲氧基或氰基的基团。18.根据权利要求10所述的式(I)的化合物，其中R在其任意的自由位置上任选被1-6个选自下列的基团取代卤素、硝基、羧基、氰基、烷基、聚氟化烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基；芳基、杂环基、烷基-杂环基、杂环基-烷基、氨基-烷基、氨基及其衍生物如烷氨基、二烷氨基、芳氨基、二芳氨基、脲基、烷脲基或芳脲基；羰氨基及其衍生物如甲酰氨基、烷基羰氨基、烯基羰氨基、芳基羰氨基、烷氧基羰氨基；羟基及其衍生物如烷氧基、聚氟化烷氧基、芳氧基、杂环氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、环烯氧基或亚烷基氨氧基；羰基及其衍生物如烷羰基、芳羰基、烷氧羰基、芳氧羰基、环烷氧羰基、氨羰基、烷氨羰基、二烷氨羰基；含硫衍生物如烷基硫代、芳基硫代、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基亚硫酰基、芳基亚硫酰基、芳基磺酰氧基、氨基磺酰基、烷氨基磺酰基或二烷氨基磺酰基。19.根据权利要求10所述的式(1)的化合物，任选其药学可接受盐的形式，选自1)N-(1-甲基-1-苯乙基)-3-[(4-吗啉-4-基苯甲酰基)氨基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；2)3-[(4-吗啉-4-基苯甲酰基)氨基]-N-(1-苯基环丙基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；3)N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-[(4-吗啉-4-基苯甲酰基)氨基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；4)3-[(4-吗啉-4-基苯甲酰基)氨基]-N-[(1R)-1-苯丙基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；5)3-[(4-吗啉-4-基苯甲酰基)氨基]-N-[(1S)-1-苯基-2-吡咯烷-1-基乙基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；6)3-[(4-吗啉-4-基苯甲酰基)氨基]-N-[(1S)-2-吗啉-4-基-1-苯乙基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；7)3-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-N-(1-苯基环丙基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；8)3-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-N-(1-甲基-1-苯乙基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；9)3-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-N-[(1R)-1-苯丙基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；10)3-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-N-[(1S)-1-苯基-2-吡咯烷-1-基乙基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；11)3-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；12)3-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-N-[(1S)-2-吗啉-4-基-1-苯乙基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；13)N-(1-乙基-1-苯丙基)-3-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；14)3-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-N-(1-苯基环戊基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；15)N-[(1S)-2-吗啉-4-基-1-苯乙基]-3-[(噻吩-2-基羰基)氨基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；16)N-(1-甲基-1-苯乙基)-3-[(噻吩-2-基羰基)氨基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；17)N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-[(噻吩-2-基羰基)氨基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；18)N-(1-苯基环丙基)-3-[(噻吩-2-基羰基)氨基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；19)N-[(1S)-1-苯基-2-吡咯烷-1-基乙基]-3-[(噻吩-2-基羰基)氨基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；20)N-[(1R)-1-苯丙基]-3-[(噻吩-2-基羰基)氨基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；21)N-(1-甲基-1-苯乙基)-3-{[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；22)3-{[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-N-(1-苯基环丙基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；23)3-(2-呋喃甲酰氨基)-N-(1-苯基环丙基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；24)3-(2-呋喃甲酰氨基)-N-(1-甲基-1-苯乙基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；25)N-(1-甲基-1-苯乙基)-3-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氧]苯甲酰基}氨基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；26)3-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氧]苯甲酰基}氨基)-N-(1-苯基环丙基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；27)N-(1-甲基-1-苯乙基)-3-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酰基}氨基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；28)3-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酰基}氨基)-N-(1-苯基环丙基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；29)N-(1-甲基-1-苯乙基)-3-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；30)3-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨基}-N-[(1R)-1-苯丙基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；31)3-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨基}-N-[(1S)-2-吗啉-4-基-1-苯乙基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；32)3-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨基}-N-[(1S)-1-苯基-2-吡咯烷-1-基乙基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；33)N-(1-乙基-1-苯丙基)-3-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨基}-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；34)3-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨基}-N-(1-苯基环戊基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；35)3-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨基}-N-(1-苯基环丙基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；36)3-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨基}-N-[(1R)-1-苯乙基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；37)3-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯甲酰基氨基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-羧酸(1-甲基-1-苯基-乙基)-酰胺；38)3-(4-吗啉-4-基甲基-苯甲酰基氨基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-羧酸(1-甲基-1-苯基-乙基)-酰胺；39)3-(4-哌啶-1-基甲基-苯甲酰基氨基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-羧酸(1-甲基-1-苯基-乙基)-酰胺；40)3-[4-(异丙基氨基-甲基)-苯甲酰基氨基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-羧酸(1-甲基-1-苯基-乙基)-酰胺；41)3-[4-(1，1-二氧代-1-硫代吗啉-4-基甲基)-苯甲酰基氨基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-羧酸(1-甲基-1-苯基-乙基)-酰胺；42)3-(4-吗啉-4-基甲基-苯甲酰基氨基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-羧酸[1-(3-氟-苯基)-1-甲基-乙基]-酰胺；43)3-(4-吗啉-4-基甲基-苯甲酰基氨基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-羧酸[1-(2-氟-苯基)-1-甲基-乙基]-酰胺；44)3-(4-吗啉-4-基甲基-苯甲酰基氨基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-羧酸[1-(4-氟-苯基)-1-甲基-乙基]-酰胺；45)4-{4-[5-(1-甲基-1-苯基-乙基氨基甲酰基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-3-基氨基甲酰基]-苄基}-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯；46)3-[4-(4-氟-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰基氨基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-羧酸(1-甲基-1-苯基-乙基)-酰胺；47)3-(4-哌嗪-1-基甲基-苯甲酰基氨基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-羧酸(1-甲基-1-苯基-乙基)-酰胺；48)3-(4-咪唑-1-基甲基-苯甲酰基氨基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-羧酸(1-甲基-1-苯基-乙基)-酰胺；49)3-(4-噻唑烷-3-基甲基-苯甲酰基氨基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-羧酸(1-甲基-1-苯基-乙基)-酰胺；50)3-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯甲酰基氨基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-羧酸[1-(3-氟-苯基)-1-甲基-乙基]-酰胺；51)3-(4-哌啶-1-基甲基-苯甲酰基氨基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-羧酸[1-(3-氟-苯基)-1-甲基-乙基]-酰胺；52)3-(4-哌啶-1-基甲基-苯甲酰基氨基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-羧酸[1-(2-氟-苯基)-1-甲基-乙基]-酰胺；53)3-(4-氮杂环丁烷-1-基甲基-苯甲酰基氨基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-羧酸(1-甲基-1-苯基-乙基)-酰胺；54)3-(4-氮杂环丁烷-1-基甲基-苯甲酰基氨基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-羧酸[1-(2-氟-苯基)-1-甲基-乙基]-酰胺；55)3-(4-氮杂环丁烷-1-基甲基-苯甲酰基氨基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-羧酸[1-(3-氟-苯基)-1-甲基-乙基]-酰胺；56)3-(4-氮杂环丁烷-1-基甲基-苯甲酰基氨基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-羧酸[1-(4-氟-苯基)-1-甲基-乙基]-酰胺；57)3-[4-(4-叔-丁基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰基氨基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-羧酸(1-甲基-1-苯基-乙基)-酰胺；58)3-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯甲酰基氨基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-羧酸[1-(4-氟-苯基)-1-甲基-乙基]-酰胺；59)3-(4-哌啶-1-基甲基-苯甲酰基氨基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-羧酸[1-(4-氟-苯基)-1-甲基-乙基]-酰胺；60)3-苯基乙酰基氨基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-羧酸(1-甲基-1-苯基-乙基)-酰胺；61)3-(4-二甲基氨基甲基-苯甲酰基氨基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-羧酸(1-甲基-1-苯基-乙基)-酰胺；62)3-(4-环丙基氨基甲基-苯甲酰基氨基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-羧酸(1-甲基-1-苯基-乙基)-酰胺；63)3-(4-环丁基氨基甲基-苯甲酰基氨基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-羧酸(1-甲基-1-苯基-乙基)-酰胺；64)3-{4-[(异丙基-甲基-氨基)-甲基]-苯甲酰基氨基}-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-羧酸(1-甲基-1-苯基-乙基)-酰胺；65)3-(4-环戊基氨基甲基-苯甲酰基氨基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-羧酸(1-甲基-1-苯基-乙基)-酰胺；66)3-{4-[(二异丙基氨基)-甲基]-苯甲酰基氨基}-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-羧酸(1-甲基-1-苯基-乙基)-酰胺；67)3-(4-氨基甲基-苯甲酰基氨基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-羧酸(1-甲基-1-苯基-乙基)-酰胺；68)3-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯甲酰基氨基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-羧酸[1-(2-氟-苯基)-1-甲基-乙基]-酰胺；69)3-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯甲酰基氨基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-羧酸[1-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基]-酰胺；70)3-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯甲酰基氨基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-羧酸[1-(3-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基]-酰胺；71)3-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯甲酰基氨基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-羧酸[1-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基]-酰胺；72)3-(4-哌啶-1-基甲基-苯甲酰基氨基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-羧酸[1-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基]-酰胺；73)3-(4-哌啶-1-基甲基-苯甲酰基氨基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-羧酸[1-(3-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基]-酰胺；74)3-(4-哌啶-1-基甲基-苯甲酰基氨基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-羧酸[1-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基]-酰胺；75)3-(4-氮杂环丁烷-1-基甲基-苯甲酰基氨基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-羧酸[1-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基]-酰胺；76)3-(4-氮杂环丁烷-1-基甲基-苯甲酰基氨基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-羧酸[1-(3-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基]-酰胺；77)3-(4-氮杂环丁烷-1-基甲基-苯甲酰基氨基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-羧酸[1-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基]-酰胺；78)3-(4-吗啉-4-基甲基-苯甲酰基氨基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-羧酸[1-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基]-酰胺；79)3-(4-吗啉-4-基甲基-苯甲酰基氨基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-羧酸[1-(3-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基]-酰胺；80)3-(4-吗啉-4-基甲基-苯甲酰基氨基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-羧酸[1-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基]-酰胺；81)3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰基氨基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡...

【专利技术属性】
技术研发人员：D凡切利，S宾迪，M瓦拉西，P维亚内洛，S维奥特利奥，D泰塞伊，
申请(专利权)人：辉瑞意大利有限公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]