用于药物滥用治疗的半抗原载体轭合物及其制备方法技术

本发明专利技术公开了包含至少一个衍生自滥用药物的半抗原和至少一个含有Ｔ细胞表位的载体的半抗原－载体轭合物，还公开了所述轭合物在制备治疗药物成瘾的治疗性组合物的用途以及制备所述轭合物的方法。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物滥用的治疗。更具体地说，本专利技术涉及利用激发抗体应答的药物/半抗原载体轭合物和/或利用药物/半抗原载体轭合物的抗体治疗药物滥用的方法。
技术介绍
药物在全世界范围内，特别是在美国的广泛使用和滥用已达到盛行的程度。合法和非法药品的过剩及其滥用已经成为公共政策中的严重焦点问题，其明显的医疗和社会后果影响到了社会的各个层面。一些使用者生活在与贫穷和非法行为相关的高危人群中。另一些使用者则可归为娱乐使用者，他们的危险在于(a)药物能使他们上瘾，(b)易成为过度使用该药物的使用者，或者(c)多种因素的共同影响，包括个人情况，艰难状况，环境和可接近性。对药物滥用、包括对多种药物滥用的充分治疗要求干预手段的创新性和创造性。尤其成问题的三种易上瘾药物是可卡因、海洛因和尼古丁。可卡因是从植物古柯(Erythroxylon coca)的叶子中提取出的生物碱。仅在美国，目前就有五百万以上的可卡因固定使用者，其中至少有六十万是严重上瘾者(Miller等，(1989)纽约国家医学杂志(N.Y.State J.Med.)390-395页；和Carroll等，(1994)药学新闻(Pharm.News.)111-16)。在这些人群中，有相当大的一部分成瘾者正在积极寻求治疗。例如，在1990年，有38万人在寻求治疗可卡因上瘾问题，此数量目前还在上升。在那时，据估算每年有10万例与使用可卡因有关的急诊室病人入院。与可卡因累积效果相关的暴力犯罪、个人生产力的丧失、疾病和死亡已成为一个国际性的问题。缺乏有效治疗可卡困成瘾问题的方法强烈地表明必须开发新的途径。导致缺乏成功的治疗方法的其他因素是，随着时间的不同，可卡因滥用的方式也在变化。在一篇标题为“1994年治疗可卡因滥用的化学方法”的文章中(Carroll等，(1994)药学新闻，第1卷第2期)，Carroll等人报告说自八十年代中期以来，盐酸盐(可卡因)的静脉和鼻腔给药以及可卡因游离碱的吸入已经成为给药的常用途径，将导致持续30-60分钟的欣快和精神运动刺激。与其他一些滥用药物不同，可卡因可以导致持续数小时的狂欢。这种作用导致上瘾，在某些情况下，会导致毒性结果(Carrill等人，药学新闻，同上)。对药物滥用的治疗非常有限，并且对可卡因上瘾没有有效的长期治疗。治疗包括但不限于，在给予用作类阿片受体或药物的拮抗剂的药物的同时进行劝说以尝试减少与药物上瘾相关的嗜好。一种治疗方法是解毒疗法。即使是病人生理、社会和心理改善的暂时缓解都优于滥用的继续和升级及其相关的负面医疗和人际后果(wilson等，Harrison’s内科学原理，第2卷，第12版，McGraw-Hill出版社(1991)，第2157-8页)。更具体地说，有关可卡因滥用的药理学治疗方法通常涉及抗抑郁药的使用，例如可以帮助控制脱瘾的心理方面、但是通常不直接影响可卡因的生理学的地昔帕明或氟西汀。(Kleber(1995)临床神经药理学1896-109)。另外，它们的有效性变化很大(Brooke等，(1992)药物酒精依赖性Drug AlcoholDepend. 3137-43)。在某些研究中，地昔帕明减少了自我服用(Tella(1994)关于药品依赖问题的大学会议摘要；Mello等，(1990)药理学与实验治疗学杂志254926-939；以及Kleven等，(1990)行为药理学1365-373)，但是在治疗后的戒瘾率不超过70％(Kosten(1993)药品依赖性问题，国立滥用药物研究所(NIDA)研究专刊85)。也使用了加强多巴胺能传递的药品，例如溴隐亭，但是这些药品的好处部分受到其毒性的限制(Taylor等，(1990)西部医学杂志152573-577)。旨在用美沙酮替换类阿片成瘾的新药，例如丁丙诺啡，已在与多巴胺能系统交叉干预的基础上得以使用，但是仅有有限的临床研究信息(Fudula等，(1991)国立滥用药物研究所研究专刊，105587-588)。据报道丁丙诺啡能减少可卡因的自我服用(Carroll等，(1991)精神药理学106439-446；Mello等，(1989)科学245859-862；以及Mello等，(1990)药理学与实验治疗学杂志254926-939)；但是，治疗后的可卡因脱瘾率通常不超过50％(Gastfried等，(1994)关于药品依赖问题的大学会议摘要；和Schottenfeld等，(1993)药物依赖性问题，NIDA，10研究专刊311)。现行用于治疗可卡因成瘾的疗法至少有四个导致高复发率的主要局限。第一，也是最重要的是，在可卡因滥用和成瘾方面导致的神经化学事件很复杂(Carroll等，(1994)，同上)。结果，单独作用的神经药理学方法，例如抑制多巴胺摄取，不足以克服成瘾现象。第二，目前用于治疗可卡因成瘾的药品基本上有很大的副作用，限制了它们的功效。第三，在这些病人人群中药品治疗的顺从是有问题的。目前的疗法需要经常去造访医疗保健提供者和/或自我服用药品，以治疗其成瘾的习性。因为许多这些药能阻止与可卡因相关的欣快，因此会很不情愿服用这些药。(Carroll等，(1994)同上；Kosten等，(1993)药物依赖问题，NIDA研究专刊13285；Schottenfe1d等，(1993)药物依赖问题，NIDA研究专刊132311)。第四，由于涉及药理学治疗的化学问题很复杂，其中许多不能与现行使用的其他疗法或临床试验相容。最后，大多数药物疗法研究是针对低强度门诊病人进行的，与高强度门诊病人无关，也不与其他看上去为成功治疗可卡因依赖者所需要的其他精神社会治疗有关。(Rao(1995)精神病学纪事26(6)363-368)。海洛因是从罂粟中提取的一种类阿片药物。它是一种最被广泛滥用的类阿片药物，在美国的非法市场上可以获得。目前成瘾者能够获得的海洛因质量很高(45-80％纯度)，导致身体依赖程度比往年更高。海洛因更强的方式通常是通过吸入或嗅入服用。这种方式对于那些对用静脉注射这一通常给药方式不适的人来说更容易开始上瘾。海洛因滥用者的死亡率很高，早死源于多种情况，例如因共用注射用具而导致的严重的细菌感染和HIV。在美国，没有关于海洛因滥用者人数的准确数目，但是根据过量死亡者、被逮捕的成瘾者和那些申请治疗者人数的推断，海洛因滥用者人数在75-100万。注射海洛因溶液会产生一种剧烈的，包括温暖、味道、高度等一系列的快感(可与性欲高潮相比)。海洛因迅速水解为6-单乙酰基吗啡(6-MAM)，然后再水解为吗啡。海洛因和6-MAM都是高液体可溶的，都比吗啡更易穿过血脑屏障。有一个能持续45秒至数分钟的欣快起始状态，接下来是平静期，根据剂量多少，该平静期可持续3-5小时，在此之后，当成瘾者变得急躁而富有攻击性时，出现戒瘾症状，并有一种“疾病”的通常感觉。目前使用的治疗方法经常涉及旨在治疗戒瘾体征和症状的药理学干预。解毒通常通过给予服用长效类阿片，例如美沙酮开始。另一种方式是使用高血压药物可乐定，可以缓解戒瘾的许多症状，但不能缓解特征性的瘾和全身化疼痛。与大多数成瘾现象相似，其复发率很高。对病人的长时间的管理以及靠美沙酮稳定，是目前最为成功的治疗方法，它需要警醒和顺从。尼古丁(1-甲基-2本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种半抗原－载体轭合物，它包含至少一个半抗原和至少一个含有Ｔ细胞表位的载体，其中所述半抗原衍生自尼古丁、可卡因、致幻剂、大麻素、兴奋剂、抑制剂、阿片或其衍生物或设计者药物，其中所述半抗原与所述载体通过选自下组化学基团的分支相连接，所述化学基团由ＣＪ索引号确定：ＣＪ０ＱＣＪ１（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＱＣＪ１．１ＣＯ↓［２］ＱＣＪ１．２ＣＯＱＣＪ１．３ＯＣＨ↓［３］ＣＪ２ＯＣＯ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＱＣＪ２．１ＯＣＯＣＨ＝ＱＣＪ２．２ＯＣＯＣＨ（Ｏ）ＣＨ↓［２］ＣＪ２．３ＯＣＯ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＣＨ（Ｏ）ＣＨ↓［２］ＣＪ３ＣＯ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＣＯＱＣＪ３．１ＣＯ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＣＮＱＣＪ４ＯＣＯ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＣＯＱＣＪ４．１ＯＣＯ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＣＮＱＣＪ５ＣＨ↓［２］ＯＣＯ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＣＯＱＣＪ５．１ＣＨ↓［２］ＯＣＯ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＣＮＱＣＪ６ＣＯＮＨ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＱＣＪ７Ｙ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＱＣＪ７．１ＣＨ↓［２］Ｙ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＱＣＪ８ＯＣＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ↓［２］ＱＣＪ８．１ＯＣＯ（ＣＨ↓［２］）ｎＣＨ（ＯＨ）ＣＨ↓［２］ＱＣＪ９ＯＣＯＣ↓［６］Ｈ↓［５］ＣＪ１０＊＊＊其中Ｑ′是被修饰的蛋白质ＣＪ１１ＹＣＯ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＣＯＱ其中ｎ是整数，Ｑ是载体，并且Ｙ选自Ｓ、Ｏ和ＮＨ。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：PA斯温，JL格林斯泰恩，MA艾克丝雷，BS福克斯，SP帕沃斯，ML格夫特，
申请(专利权)人：茨诺瓦研究有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]